総 説 人間ドック 32: ,2017 1) 土谷健 2) 眞壁志帆 3) 片岡浩史 3) 望月俊雄 2) 新田孝作 1) 東京女子医科大学血液浄化療法科教授 2) 東京女子医科大学第四内科 3) 東京女子医科大学多発性嚢胞腎病態研究部門 多発性嚢胞腎は最も頻度が高い遺伝性腎疾患であり,

人間ドック

32

：

444-455

，

2017

総　説

多発性嚢胞腎の診断・治療の進歩

土谷健1）_眞壁志帆2）_片岡浩史3）_望月俊雄3）_新田孝作2） 1）東京女子医科大学 血液浄化療法科　教授 2）東京女子医科大学 第四内科 3）東京女子医科大学 多発性嚢胞腎病態研究部門 要 約  多発性嚢胞腎は最も頻度が高い遺伝性腎疾患であり，₁₉₉₀年代の二つの原因遺伝子の発見を端緒 に，発症の機序，増悪に関わる因子などの解明が進んできた．特に，環状アデノシン一リン酸（_cAMP） が細胞内の重要なシグナルで，産生，代謝にバソプレシン受容体を介するため，その阻害剤トルバ プタンが臨床レベルで治療薬として実用化された．青年期以降で症状がみられるようになり，緩徐 に進展するため，早期の発見，治療はしばしば困難であつた．しかしながら，治療薬の登場は，そ の投与病期，年齢，また早期投与の意義などが臨床的問題点となってきており，潜在的な患者を見 出す意味が今後出てくるものと推測される．当院への初診理由でも人間ドックや検診など，非特異 的な症状や偶発的な指摘によることを考えると，今後人間ドック，健診などにより指摘された患者 で確実な診断と専門医への紹介，管理・治療の誘導に導けることは重要な意義を持つと考えられる． キーワード 人間ドック，バソプレシン，PKD，腹部超音波検査

はじめに

常染色体優性多発性嚢胞腎（

autosomal dominant

polycystic kidney disease

：

ADPKD

）は，両側腎臓 に多数の嚢胞が進行性に発生・増大し，腎容積 の増大とともに腎機能は低下し，最終的には

50

～

_70%

の症例が腎死から腎の代替え療法が必要 となる．腎臓以外の種々の臓器にも嚢胞形成や機 能障害が生じる全身性疾患であり，最も頻度の高 い遺伝性腎疾患である．原因遺伝子として

PKD1

（

_16p13.3

）と

PKD2

（

_4q21

）が 明 ら か に さ れ1,2）_，

85%

が

PKD1

遺 伝 子 の 変 異，

15%

が

PKD2

遺 伝 子の変異とされている．

PKD1

の変異がより重症 で，腎容積も大きく，腎機能障害の速度も速い． 本症の原因遺伝子が特定されて以降，嚢胞の形成 機序の解明が進むとともに，最近ではバソプレシ ンの受容体拮抗薬が嚢胞の増大・進展に抑制的な 作用を示すことで治療薬として実臨床で使用可能 となっている． 従来，成人以降で症状が出現し，腎死に至るの も比較的高齢（平均

_67.42

歳）であり，また有効な 治療法がなかったため，早期発見，疾患の周知な どには感心が低かったが，治療薬の登場は疾患の 発見や知識の普及に関して意義を持ち，その対応 に新たな時代を迎えたといえる．

ADPKD

は中年～ 中年以降まで無症状もしくは血圧上昇などの非特 異的な症状のみのことも多く，早期の発見には健 診，人間ドックなどのスクリーニング，特に腹部超 音波検査などの侵襲の少ない検査で特徴的な腎の 画像を得ることが重要な意義を持つことになる．

臨床的特徴

ADPKD

では，腎は特異な形態変化をきたし， 画像では，腹部超音波検査でも

_CT

，

_MRI

でも多 数の嚢胞を確認する（図

1

）．通常は

30

～

40

歳代ま で無症状で経過するが，最近は画像検査の普及で 無症状でも診断される機会が増え，さらに職場で の健診に腹部超音波検査が導入されたことも，多 発の嚢胞が腎や肝に同定されるようになった．自 覚症状としてはいわゆる腎臓痛とされる腹部の慢 性疼痛を訴えることがあり（

60%

程度にみられる とされる），進展すると腹部膨満感を訴える．成 人以降でなんらかの症状がみられたり，人間ドッ ク等による特異な画像などの指摘を機に医療機関 を受診することが多い．本症は腎機能の低下に起 因する症状や慢性腎臓病（

_{chronic kidney disease}

：

症状がある（図

2

）．

CKD

としての

ADPKD

ADPKD

における腎機能障害は年齢とともに嚢 胞が増加，増大して進行し，

60

歳代までに約半数 が末期腎不全に至るとされる．現在は

_CT

，

_MRI

などの画像所見により，腎の容積が推定され，さ らに，ベースラインの腎容積が大きいほど容積の 増大速度も大きいとされている（図

3

）3）_{．また，糸} 球体濾過率（

_{estimated glomerular fi ltration rate}

：

eGFR

）は残存するネフロンの代償機転により，腎 の腫大が顕著になるまで維持されるが，以後代償 機能の低下とともに，腎機能低下が始まる（図

4

）． 実際には，腎実質の多数の嚢胞の形成とその圧迫 による周囲正常組織の消失により腎機能の低下が 惹起される3）_． 腎臓は特異な形態異常を示すが，機能の低下に 関しては，いわゆる

CKD

の病期に準じた扱いな らびに治療が必要となる4）_{．本症では，この腎機} 能低下に伴う

CKD

としての側面と，組織の形態 異常に起因する特異的な症状，障害がみられる． 現在，

CKD

は表

1

のような重症度分類があるが5）_， 図1 a）ADPKDの腎臓とその割面，b）腹部超音波画像，c）腹部CT 図2  ADPKDの多種な臨床所見とその出現頻度

図3 ADPKDにおける腎容積の進展 図4 腎容積と腎機能の代償機転 腎機能は残存ネフロンによりある時期まで代償されるが，以後腎機能低下が生じ，CKD stageが進行する，これに伴い合併症も加わる． 表1 CKDの重症度分類 原疾患 蛋白原区分 A1 A2 A3 糖尿病 尿アルブミン定量（_{尿アルブミン/Cr比（}mg/_mg/gCr日）_） 正常 微量アルブミン尿 顕性アルブミン尿 30未満 30∼299 300以上 高血圧 腎炎 多発性嚢胞腎 移植腎 不明 その他 尿蛋白定量（g/日） 尿蛋白/Cr比（g/gCr） 正常 軽度蛋白尿 高度蛋白尿 0.15未満 0.15∼0.49 0.50以上 GFR区 （mL/分/ 1.73m2_） G1 正常または高値 ≧90 G2 正常または軽度低下 60∼89 G3a 軽度∼中等度低下 45∼59 G3b 中等度∼高度低下 30∼44 G4 高度低下 15∼29 G5 末期腎不全（ESKD） <15 重症度は原疾患・GFR区分・蛋白尿区分を合わせたステージにより評価する．CKDの重症度は死亡，末期腎不全，心血管 死亡発症のリスクを　　のステージを基準に，　　，　　，　　の順にステージが上昇するほどリスクは上昇する． （KDIGO CKD guideline 2012を日本人用に改変）

ADPKD

も

_CKD

として，このガイドラインに位 置付けられるものであるが，また本症の難病認定 においても，腎容積

_750mL

以上，腎容積増大速 度年間

5%

以上の基準に加えて，腎機能のステー ジでの分類をすることとなっている．

高血圧

ADPKD

に合併する高血圧の臨床的特徴を表

2

に示す．通常の本態性高血圧などに比較して特 異な点は本症の病態生理によると推定される．従 来は，嚢胞の進展により腎内の血管系の圧迫な どによる虚血や髄質部障害，プロスタグランジ ンなどの降圧系ホルモンの産生障害などが

_RAAS

（

renin-angiotensin-aldosterone system

）の 刺 激 となっている可能性が考えられた．最近の知見で は，血管内皮細胞の繊毛のポリシスチンが血流を 感知して，血管弛緩のメカニズムに関与するとさ れ6）_{，その障害が高血圧を引き起こす一つの要因} になっていると推測されている． 実際の治療薬剤の選択，降圧目標については， 多施設，前向き，無作為化，二重盲検，プラセボ コントロール研究である

HALT PKD study

が行 われた．降圧目標値は

_130/80mmHg

からより低 い値がよいか，また完全な

RAAS

の阻害が意義 を持つかを検証した試験である．

_ACE

阻害薬単 独と

ACE

阻害薬と

ARB

の併用を比較して，完全 な

_RAAS

阻害の意義を検証し，また目標血圧

₁₂₀

～

130/70

～

80mmHg

（ 標 準 値）と

95

～

110/60

～

75mmHg

以下（低値）を比較して，より低値の血 圧コントロールの影響を検証している．低圧群の 方が総腎容積の年間増加率は有意に低かったが，

eGFR

の変化率は両群で差が認められなかった． 一方，

_RAAS

阻害薬の併用群と単剤群との間には 腎容積も

eGFR

の変化率にも，

eGFR

の程度に関 わらず差異は認められなかった．結論として血圧 のコントロールは

CKD

の治療ガイドに準じ，降 圧剤の種類も選ばないと考えられている7,8）_．

脳動脈瘤

脳血管障害の頻度は

ADPKD

では高率である が，特に脳動脈瘤は本症に特徴的である．その形 成にはポリシスチン蛋白に起因する血管構築の異 常が推測されているが，明確な機序はまだ不明で ある9）_{．臨床的特徴を表}

₃

_{に示すが，本症では罹} 表2 ADPKDの高血圧の疫学 1）高血圧は高率（50∼80％）に合併し，60％以上の患者は腎機能障害のない時から出現 2）発症平均年齢は本態性高血圧よりも若く，30∼34歳の間であり，女性よりも男性に高率 3）35歳未満で高血圧を合併したADPKD患者では腎機能障害の重要かつ独立したリスクファクター 4）高血圧は腎容積増大，蛋白尿増加，心肥大，心拡張能障害に相関がみられる 5）脳動脈瘤の進展とには因果関係は証明されていないが，破裂後の重症度に相関する 表3 ADPKDにおける脳動脈瘤，くも膜下出血 脳動脈瘤の頻度，家族集積性 約 4∼12%の頻度で見出される（一般人口では約 1%）． 家族歴がある場合で約 16%，家族歴がない場合でも約 6%の頻度 破裂の頻度，リスク 約1/2,000人/年，通常の5倍の頻度 破裂年齢は平均41歳（一般51歳） 破裂と血圧は必ずしも相関しないとされ， 5mm以下の小さい動脈瘤でもくも膜下出血をおこす  スクリーニング 家系内に頭蓋内出血の集積傾向がある場合，あるいは30歳以上になればスクリーニングを行う意味があると考えられる． 頭蓋内動脈瘤が見いだされなかったケースでは，3∼5年間隔で検査を繰り返すことが必要である． 死因 脳動脈瘤破裂による死亡はADPKD患者の死因の4∼7%を占める

患率が高く，破裂した場合，生命予後への影響が 大きいためガイドラインでもスクリーニングが推 奨されている．また，治療についても動脈瘤の部 位，形態，大きさ，全身状態，年齢，既往歴など 総合的に検討し，治療法の選択には専門脳外科医 との相談が必要とされている．

肝嚢胞

肝嚢胞（図

5

）は高率に合併し，女性，経産婦にお いての増大が顕著な傾向がある．肝不全に至る重 篤な肝機能障害よりも，肝容量の増大による物理的 な障害が

ADL

を損ね，栄養障害をきたすことがあ り，また嚢胞感染の要因ともなる10）_{．検査値では，}

_γ

-GTP

，

ALP

，

CA19-9

の上昇がみられることがあ る．物理的腫大による圧迫症状が顕著な場合は， 嚢胞開窓術や部分的肝切除術，肝動脈塞栓療法な どが行われる．薬剤治療ではソマトスタチンアナ ログや

mTOR

阻害薬が試されたが，臨床的実用 には至っていない．最終的には肝移植の適応であ るが，適応，ドナーなどのハードルが高い．

嚢胞感染，出血

嚢胞感染は

30

～

50%

の患者でみられる11）_．グラ ム陰性桿菌，特に大腸菌が起炎菌として特定され ることが多い．腎嚢胞は尿路系が経路となること が多いが，肝嚢胞は胆道，経門脈，血行感染など 特定されにくい．造影

CT

での嚢胞壁の造影効果，

MRI

での高信号が特徴的であり，経静脈的抗菌薬 投与，ドレナージで対処する． 嚢胞出血は，嚢胞壁内の血管が破綻することに より出血する．通常は自然治癒するが，程度が強 い場合は塞栓療法も行う．

尿路結石

尿路結石の合併頻度も高い．尿流が嚢胞により 停滞することに起因するとされるが，

ADPKD

で は，さらに尿

_pH

が低く，シュウ酸

_Ca

の結晶化が 促進されたり，抗結石作用のあるクエン酸排泄が 低下していることも原因と推測されている．

その他

腎・肝以外の嚢胞：膵臓，甲状腺，頭蓋内くも膜 などに嚢胞形成がみられる． 心臓・血管系合併症：左室肥大がしばしば認めら れるが，僧房弁逸脱症，弁閉鎖不全症がみられる． 解離性大動脈瘤の報告もある12）_． 大腸憩室：しばしば合併し，多発性であることが 多い．憩室炎を起こすことがあり，嚢胞感染，尿 路結石との鑑別が必要になることもある． 鼠径ヘルニア：鼠径および腹壁ヘルニアの合併は 高率である．総胆管拡張症などの胆管系の形態， 走行異常もみられる．

発見の経緯

実臨床と診断基準 当院における本症の外来受診のきっかけとなっ た要因をまとめると図

6

のようになる．実際の自 覚症状などよりは，いわゆるスクリーニング検査， 人間ドック，または検尿異常などの，本症に特有 な症状によらない理由であることがわかる．年代 別にみても，

20

歳以降，男女ともに

30

～

39

歳にピー クがみられている（図

7

）．症状的にも，スクリーニ ングでも，このあたりの年代でみつけられている 可能性が高い．また，こうしたスクリーニング段 階で同定された腎の嚢胞の扱いは図

8

のようにな る．両腎の多発の嚢胞はカテゴリー

₃

に分類され， 悪性疾患の除外が示唆されており，また，判定区 分では

_C

になり，要経過観察・要再検査・生活指 導で必ずしも医療機関の直接的な受診指導となっ 図5 嚢胞により腫大した肝臓

図7 ADPKD患者の初診理由（年代別）

図8 腹部超音波健診判定 マニュアル 図6 ADPKD患者の初診理由

てはいない．昨今，治療薬の登場した背景もあり， 本症の同定ならびに積極的な専門医への受診を示 唆することも重要となってくる可能性がある． こうして受診した際，診療ガイドライン（第

2

版） （厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障 害に関する調査研究班，多発性嚢胞腎分科会）に 診断基準が提示されている（表

4

）13）_{．特徴として} は家族内発生の有無による分類を行い，超音波検 査だけでなく，

_CT

，

_MRI

検査も含まれているこ とである．鑑別すべき疾患も示されているが，嚢 胞自体の確認は腹部超音波検査，

_CT

の画像によ り比較的容易である．

5

個以上の嚢胞がある腎臓 は超音波検査では図

9

のようになる．実臨床では こうした希少疾患に加えて，萎縮腎に嚢胞を多発 した場合は鑑別に注意が必要である．図

10

の症 例は高齢者で，腎障害の症例であるが，萎縮した 腎臓に多発した獲得性の嚢胞である．鑑別点は， 腎実質の萎縮が著明であり，また肝臓などに嚢胞 が認められないことによる． 診療ガイドラインでは，本症の診断アルゴリズ ムが示されており，診断の過程ならびに種々の問 題点に対する

_{clinical question}

を提示している（図

11

）．

嚢胞の形成・進展の機序（図

12

）

PKD1

，

PKD2

遺伝子と蛋白産物 前述したように，原因となる二つの遺伝子が

1990

年代にポジショナルクローニングにて同定 された．二つの蛋白ポリシスチン

1

，ポリシスチ ン

2

は膜蛋白であり，両者は細胞内領域の

coiled-表4 ADPKD診断基準    ＜ADPKD診断基準＞（厚生労働省進行性腎障害調査研究班「常染色体優性多発性囊胞腎診療ガイドライン（第2版）」） 1．家族内発生が確認されている場合 1）超音波断層像で両腎におのおの3個以上確認されているもの 2）CT，MRIでは，両腎に囊胞がおのおの5個以上確認されているもの 2．家族内発生が確認されていない場合 1）15歳以下では，CT，MRIまたは超音波断層像で両腎におのおの3個以上囊胞が確認され，以下の疾患が除外される場合 2）16歳以上では，CT，MRIまたは超音波断層像で両腎におのおの5個以上囊胞が確認され，以下の疾患が除外される場合 除外すべき疾患

□多発性単純性腎囊胞（multiple simple renal cyst） □尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis）

□多囊胞腎（multicystic kidney）〔多囊胞性異形成腎（multicystic dysplastic kidney）〕 □多房性腎囊胞（multilocular cysts of the kidney）

□髄質囊胞性疾患（medullary cystic disease of the kidney）〔若年性ネフロン癆（juvenile nephronophthisis）〕 □多囊胞化萎縮腎（後天性囊胞性腎疾患）（acquired cystic disease of the kidney）

□常染色体劣性多発性囊胞腎（autosomal recessive polycystic kidney disease） 多発性囊胞腎診療ガイドライン2014

coil domain

で結合している．腎尿細管細胞の繊 毛に発現し，ポリシスチン

₁

は繊毛での機械的刺 激を感知し，ポリシスチン

2

はそのシグナルに反 応して，

_Ca

イオンを細胞内に流入させるイオン チャンネルの働きをするとされている．現在，繊 毛は細胞外環境の変化を感知する役目と，その情 報を一連の細胞内シグナルとして伝達する際の初 期の働きが指摘されており，機械的受容体として 位置付けられている．この繊毛の異常に起因する 疾患群を繊毛病（

_ciliopathy

）とした概念でとらえ られるようになり14）_{，腎嚢胞，肝臓・胆管異常，} 内臓逆位，多指症，脳梁低形成，認知障害，網膜 色素変性症，頭蓋・骨格異常，糖尿病など多岐に わたる異常を生じることが明らかになった 本症では，この繊毛のポリシスチンの機能障 害が細胞内

Ca

濃度の低下をもたらし，細胞内の ホスホジエステラーゼ（

_{phosphodiesterase}

）活性 が

Ca

濃度に影響されて低下し

cAMP

を増加させ る15）_{．さらに抗利尿作用を持つ下垂体後葉ホル} モン，バソプレシンは受容体を介して作用を発 揮するが，

_ADPKD

細胞ではその受容体の発現 が亢進し，合成酵素であるアデニルサイクラー 図12 嚢胞形成・増大の分子メカニズム

PC1：ポリシスチン1（polycystin 1），PC2：ポリシスチン（2polycystin 2），PDE：ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase），AC：アデニルサイクラー ゼ（adenyl cyclase），PKA：protein kinase K，CFTR：cystic fi brosis transmembrane regulator，MAPK：Mitogen-activated Protein Kinase，Gs： 促進性G蛋白，mTOR：mammalian target of rapamycin，V2R：vasopressin 受容体2，AVP：arginine vasopressin，Cl–_{：クロライド（chloride）}

図11 ADPKDの診断アルゴリズム

図13 動物モデルにおけるV2-受容体拮抗薬（モザバプタン）の効果

ゼ（

_{adenyl cyclase}

）活性を増加させて

_cAMP

の産

生が増加している．この過剰となった

cAMP

は

PKA

（

_{protein kinase K}

）を 介 し て，

_{cystic fi brosis}

transmembrane regulator

（

CFTR

）により液体の管 腔内への流入を促進して嚢胞の拡大をもたらし，

mTOR

（

mammalian target of rapamycin

）を介して 細胞増殖を起こすと考えられている16）_．

新たな治療の展開

ADPKD

に対しては，長らくその進展に対する 有効な薬物療法はなかった．高血圧や

_CKD

進行 に対する対症的な治療が主体であった．それが， 原因遺伝子の特定以後，発症のメカニズムが明ら かにされるにつれて，さまざまな創薬がなされる ようになった．なかでも特筆すべきはバソプレシ ン受容体拮抗薬の本症への応用である． トルバプタン（バソプレシン受容体拮抗薬） 腎からの水の排泄（自由水）は主に下垂体後葉 から分泌されるバソプレシン（抗利尿ホルモン，

anti-diuretic hormone

：

ADH

）により調節される． バソプレシンは腎集合尿細管で水に対する透過性 を亢進させ，尿細管側からの水の再吸収を促進し て尿浸透圧を上昇させる．血漿浸透圧が上昇す ると口渇中枢が刺激されて飲水を促進するととも に，バソプレシンの分泌が亢進し尿量が減少する ため体内総水分量が増加して血漿浸透圧が正常化 する．バソプレシン受容体拮抗薬はこの受容体に 作用してその効果を抑制することにより，水利尿 をもたらすことで，心不全，肝性浮腫などの治療 薬として登場した．従来の利尿薬が

Na

利尿によ る水分利尿をもたらしていたのに対して，本剤は 自由水（溶質を含まないという意味）利尿をもたら すことで画期的であった． さらに前述したように，バソプレシンに対して，

ADPKD

の嚢胞を形成する尿細管細胞において は，その正常な反応が失われ，バソプレシンは液 体の管腔内への流入を促進し，嚢胞を増大させる． その

cAMP

産生抑制作用が注目されて，本剤の一 つである

_OPC-31260

が嚢胞腎の動物モデルにお いて嚢胞の進展を抑制，縮小させることが報告さ れ（図

13

）17）_{，その結果を踏まえて，ヒトでも臨床} 治験が行われた（

Tolvaptan Effi cacy and Safety in

Management of PKD and outcomes

：

TEMPO

）．

プラセボに対して，

3

年間の服薬期間の結果，腎 容積，腎機能について進展の抑制効果が報告され （図

14

），現在治療薬として実臨床に応用される に至っている18）_．実際に

_ADPKD

_{の診療ガイドラ} インでもグレード

B

として推奨されている（推奨 グレード

B

：科学的根拠があり，行うよう勧めら れる）（図

15

）． 現在，他にも盛んに創薬が行われているが，以 下まだ実用に至った薬剤はない19）_．

図15 多発性囊胞腎診療ガイドライン2014におけるclinical question 4 オクトレオチド ソマトスタチンはアデニルサイクラーセーゼを 抑制して

_cAMP

の産生を抑制する．もともとソ マトスタチンは，視床下部，膵臓，消化管等に広 く分布しており，ソマトスタチン受容体への結合 を介して作用を発現する．下垂体における成長 ホルモン（

_GH

），甲状腺刺激ホルモン（

_TSH

）分泌 抑制をはじめ，消化管でのガストリン，セクレチ ン，コレシストキニン（

_CCK

），

_VIP

（

_Vasoactive

Intestinal Polypeptide

），膵臓でのグルカゴン，イ ンスリン等の種々のホルモン分泌を抑制する．受 容体は腎の集合管，肝の胆管にも存在している． そのアナログを用いた臨床試験が行われている が，まだ結論には至っていない．少数例の臨床試 験の報告からソマトスタチンアナログは，肝嚢胞 にも効果がある可能性があり，今後の評価が期待 されている20）_．

mTOR

阻害薬

mTOR

は，もともと抗生物質ラパマイシン標的 分子として同定されたセリン・スレオニンキナー ゼであり，細胞増殖や血管新生などに関わる分子 である．

ADPKD

細胞では，

polycystin

の変異に より，この

_mTOR

シグナルの制御ができなくなっ ている．

mTOR

阻害薬は臓器移植の際の免疫抑制 図14 TEMPO試験 ADPKD 1,445症例を対象とした国際共同第Ⅲ相試験

剤として用いられているが，

_ADPKD

患者で，移 植後の

mTOR

阻害薬の使用により腎，肝の容量 増加が抑制されたとの報告により，臨床試験が行 われるに至った．シロリムス，エベロリムス投与 では有意な効果は認められなかったとしている．

おわりに

ADPKD

は，二つの原因遺伝子の発見を端緒 に，発症の機序，増悪に関わる因子などの解明 が進んできた．原因蛋白ポリシスチンの構造解 明，その局在が尿細管細胞の繊毛にあること，こ れにより外界の情報を細胞内に伝え，主として細 胞内

_Ca

イオン濃度の変化きたすことが明らかに された．細胞内シグナルでは，

CFTR

を介した分 泌亢進と

mTOR

系を中心とした細胞増殖をきた し，

ADPKD

の病態をもたらしている．この際に

cAMP

が重要なシグナルで，産生，代謝にバソプ レシン受容体を介するため，その阻害剤トルバプ タンが臨床レベルで治療薬として実用化され，そ の臨床効果が期待されている．治療薬の登場は，

ADPKD

の診療概念を変え，症状，腎機能障害の ない時期での発見，診断，その後の経過観察体制 に誘導できるかが重要な意義をもち，改めて健診， 人間ドックの役割が注目される．

利益相反

筆頭著者は，大塚製薬，中外薬品，協和発酵キ リン，キッセイ薬品，テルモ，持田製薬に

_COI

が ある．所属施設

3

）の共著者は寄付講座（大塚製薬， 中外薬品，協和発酵キリン，

_JMS

，

_MSD

）に所属する．

謝 辞

本総説は厚生労働科学研究費補助金難治性疾患 等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「難治 性腎疾患に関する調査研究」の支援を受けた．筆 頭著者は文部科学省科学研究費助成事業，基盤研 究（

C

）

17K09714

の助成を受けている． 文 献

1） The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript and lies within a duplicated region on

chromosome 16. The European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1994; 77: 881-894.

2） Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al: PKD2, a gene for polycystic kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science 1996; 272: 1339-1342. 3） Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al; CRISP

Investigators: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 2006; 354: 2122-2130.

4） Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE: Volume progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 148-157.

5） 日本腎臓学会編：表2 CKDの重症度分類．CKD診療ガイ ド2012，東京医学社，東京，2012，3．

6） Patel A, Honoré E: Polycystins and renovascular mechanosensory transduction. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 530-538.

7） Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al; HALT-PKD Trial Investigators: Blood pressure in early autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2014; 371: 2255-2266.

8） Torres VE, Abebe KZ, Chapman AB, et al; HALT-PKD Trial Investigators: Angiotensin blockade in late autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2014; 371: 2267-2276.

9） Irazabal MV, Huston J 3rd, Kubly V, et al: Extended follow-up of unrfollow-uptured intracranial aneurysms detected by presymptomatic screening in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1274-1285.

10） Bae KT, Zhu F, Chapman AB, et al; Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP): Magnetic resonance imaging evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney disease: the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 64-69.

11） Sallée M, Rafat C, Zahar JR, et al: Cyst infections in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1183-1189.

12） Ecder T, Schrier RW: Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009; 5: 221-228.

13）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関す る調査研究班編：ADPKD 診断基準．エビデンスに基づ く多発性囊胞腎（PKD）診療ガイドライン2014，東京医学 社，東京，2014，5．

14） Sánchez I, Dynlacht BD: Cilium assembly and disassembly. Nat Cell Biol 2016; 18: 711-717.

15） Devuyst O, Torres VE: Osmoregulation, vasopressin, and cAMP signaling in autosomal dominant polycystic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 459-470. 16） Torres VE, Harris PC, Pirson Y: Autosomal dominant

polycystic kidney disease. Lancet 2007; 369: 1287-1301. 17） Gattone VH 2nd, Wang X, Harris PC, et al: Inhibition

of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat Med 2003; 9: 1323-1326.

18） Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al; TEMPO 3:4 Trial Investigators: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;

367: 2407-2418.

19） Bolignano D, Palmer SC, Ruospo M, et al: Interventions for preventing the progression of autosomal dominant polycystic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; (7): CD010294. doi: 10.1002/14651858. CD010294.pub2.

20） Pisani A, Sabbatini M, Imbriaco M, et al; ALADIN Study Group: Long-term Effects of Octreotide on Liver Volume

in Patients With Polycystic Kidney and Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 1022-1030.e4.

21） Serra AL, Poster D, Kistler AD, et al: Sirolimus and kidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363: 820-829.

22） Walz G, Budde K, Mannaa M, et al: Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363: 830-840.