乃木坂ＲＴ２０１３
第１０章 造血器
腫瘍の放射線治療
国際医療福祉大学病院
放射線治療・核医学センター
北原 規
造血器腫瘍
悪性リンパ腫
ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫
皮膚Ｔ型リンパ腫
白血病
骨髄腫
１．造血器腫瘍
1）悪性リンパ腫
ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫
皮膚リンパ腫
（Cutaneous T-‐cell lymphoma)
2)その他：白血病，骨髄腫
悪性リンパ腫
ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫（NHL)
皮膚T細胞リンパ腫（CTL)
悪性リンパ腫の疫学
人種差が大 (人口10万人中、日本8人、米国20人)
20 ∼ 30才と60 ∼ 70才に多い
日本：ホジキンリンパ腫 10%、非ホジキンリンパ腫 90%
（米国：ホジキンリンパ腫が30∼50%）
日本は米国に比べ、T細胞系が多い
(日本:4割、米国:1割)国内でも地域によりＴ細胞系が占める割合が異なる
病因：一部の症例でEBV、HIV、HTLV-I、臓器移植、
膿胸、橋本病、Helicobactor Pyloriなど
2.血液悪性リンパ腫一般
さまざまな原因により，リンパ系臓器だけでなく
全ての器官に発生する多様なリンパ増殖性疾患群
2001年新WHO分類が出版
予後因子：
患者に関する予後因子
-‐-‐-‐年齢，性，PS，合併疾患
LDH，soluble IL-‐ϮƌĞĐĞƉƚŽƌ͕ɴϮŵŝĐƌŽŐůŽďƵůŝŶ
B症状
38.5度C以上の発熱，６か月間に10％以上の
体重減少，着替える程の寝汗
リスク群別治療方針の決定
International Prognostic Index：
IPI
International prognostic
factor and index
Prognostic factor
１．年齢（>60歳）
２．血清LDH（>正常値）
３．PS（2-‐4）
４．Stage III or IV
５．節外病変の数
（>2個）
Prognostic index
low risk 0-1
low intermediate 2
high intermediate ３
high risk 4-5
2.血液悪性リンパ腫一般ポイント
１．予後因子：年齢，性，PS，合併疾患
LDH, 可溶性IL-‐2 R,
ɴϮ-‐microglobulin
２．B症状を把握
３．International Prognostic Index
造血器腫瘍のＷＨＯ分類
予後不良因子とリスクグループ
臨床病期分類
悪性リンパ腫の放射線療法
ホジキンリンパ腫の治療推移
1962年 Kaplan らによるマントル照射/逆Ｙ字照射の導入 ї根治治療の対象となることが示された 1969年 MOPP療法（ナイトロゲンマスタード、ビンクリスチン、 プロカルバジン、プレドニゾロン）の発表ї治癒率向上 їABVD療法：生殖機能への影響少なく、二次発癌が 低い ї無再発生存率を向上、ホジキンリンパ腫の標準療法 1980年代後半 治療に由来する数々の晩期障害が明らかマントル照射 や逆Ｙ字照射ї二次癌や心血管障害の発生 ⇒照射野を小さく絞り、線量を低く抑え、照射野外の非 肉眼的病変は、少ないサイクル数の化学療法で治療 する趨勢 2.血液ホジキンリンパ腫の病理分類
nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma (NLPHL) nodular sclerosis Hodgkin lymphoma (NSHL)
mixed cellularity Hodgkin lymphoma (MCHL)
lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma (LRHL) lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma (LDHL)
classical Hodgkin lymphoma
ホジキンリンパ腫：Ann Arbor分類
ホジキンリンパ腫 Cotswolds分類
ホジキンリンパ腫の治療方針
病期 IA∼IIA（予後不良因子なし）：照射単独、短期化学療法＋照射 病期 I∼II（予後不良因子あり）： 化学療法＋照射
病期 III∼IV： 化学療法 照射
ホジキンリンパ腫における
放射線治療の意義
1. 早期例における根治的放射線治療
現在は毒性を考慮し、短期の化学療法と小さめの範囲 照射が行われることが多い2. 巨大腫瘤における局所再発の減少
完全寛解に達した場合でも、30-40％が再発 領域リンパ節へ照射により再発率を10-20％まで減少3. 進行期における局所再発率の減少
完全寛解後の再発は治療前に腫大したリンパ節から ただし、進行期における照射の意義は確立していないホジキンリンパ腫のポイント
1）かってのような大照射野の
放射線治療はすたれつつある
2）化学療法ї残存部や原発部のみに
限局して放射線治療
ї治癒をめざす方向
2.血液非ホジキンリンパ腫
Non-‐,ŽĚŐŬŝŶ͛Ɛ
NHL（中等度悪性群）の特徴
＊あらゆる臓器から発生する（脳、鼻、腸管...）
＊あらゆる場所から再発する
（非連続進展）
⇒ 基本的には早期例でも化学療法が中心
＊発生する部位により治療法が異なることあり
節性と節外性（脳、皮膚、鼻腔 ....）
＊化学療法・放射線の感受性は極めて高い
＊5年以降の再発は比較的少ない
2.血液NHLになりやすい
原因薬剤や状態
NHL（中等度悪性群）の治療
A) 多剤併用化学療法 第1世代：CHOP療法 第2世代：ProMACE-MOPP (非交叉耐性薬剤を併用) 第3世代：MACOP-Bなど (治療強度の増強) 現在は、CHOP療法が標準 今後はR-CHOP療法が標準となる （R：リツキサン） B) 放射線療法 照射の併用で局所再発が減少 (照射野内再発は数％以下) 局所に40Gy/20回/4週間を投与 2.血液胃悪性リンパ腫
特にMALTリンパ腫
ピロリ菌除去ї改善しないものは
放射線治療
胃原発MALTリンパ腫
化学療法の有効性は不明 照射単独で治癒の可能性が高い 低線量で制御でき、高線量では 消化管障害を生じる 現在は切除しなくてよい病気 30 Gy/20回/4週間HPの除菌
放射線治療
化学療法？
手術？
2.血液Marginal zone B cell lymphoma
に対する放射線治療
限局期
胃原発例-‐-‐-‐ピロリ菌除去
その後，放射線治療単独25-‐30Gyで
高い治癒率一般には30-‐36Gy
non-‐bulky MALT lymphoma
25-‐45Gyで治癒
61M, 胃MALT
胃 MALTリンパ腫のまとめ
胃のリンパ腫（MALTリンパ腫）に対しては
胃温存の観点から放射線治療が非常に
重要となりつつある
放射線治療の急性合併症
放射線照射による
急性有害反応
grade 3
їŐƌĂĚĞϮになるまで休止する
grade 4
ї放射線治療を中止
化療後の照射
遷延する骨髄抑制による感染症，免疫低下に
よる帯状疱疹，重傷皮膚炎など
BLM使用後
放射線肺臓炎の危険性が高まる
2.血液放射線治療の後期合併症
脊髄障害
：大照射野の接合に注意，10％のgapをおく
甲状腺機能低下
：TSH 6か月毎に測定，低下には補充
唾液腺障害，う歯
：回復しにくいので，口腔衛生管理
心毒性
：アドリアマイシン投与後は心筋への照射を
13-‐18Gyまでとする
二次発癌
：ABVD治療後10年間の白血病発症は1％以下
15年間で肺癌，乳癌など固形癌は13％
脾臓照射例では二次癌の頻度が高くなる
二次発癌と心毒性による治療関連死のため系統的
リンパ領域照射は行われなくなってきた
2.血液
非ホジキンリンパ腫のポイント
1）
早期例でも化学療法が中心（感受性高い）
→残存部や原発部に追加照射で治癒を
めざす（放射線感受性も高い）
2）発生する部位により治療法が異なる
節性と節外性（脳、皮膚、鼻腔 ....）
3）化療と放射線治療して治癒した後は
長期に亘る後期合併症チェック必要
2.血液菌状息肉症（Mycosis fungoides)
＊indolent malignancy of skin-‐homing
CD4+ T-‐cells
* early stage: limited to the skin
ĂĚǀĂŶĐĞĚ͗ŶŽĚĞƐїďůŽŽĚїǀŝƐĐĞƌĂ
*1806年 MFとして記載
MFの分類
長期にわたる生存：MF
皮膚所見と病理：MF
patch stage
plaque stage
tumor stage
erythroderma
全身電子線照射：EORTC guidelines
全身電子線照射時の体位
血液疾患：その他
白血病
1)小児白血病
２) 骨髄移植前の全身照射
2Gy ２回/日 ３日（12Gy）
３） 腫瘤の緩和照射：20Ｇｙ程度
骨髄腫
骨折予防や疼痛除去：20-‐30Gy前後
非常に良い効果
フィラデルフィア染色体（Ｐｈ染色体）
BCR 遺伝子（22q11） ABL 遺伝子 （9q34） 9；22転座後（BCR-ABL遺伝子） 3· 5· 切断点 m-BCR M-BCR m-BCR 1 1¶2· 2 3-11 12・・・16 17・・・･･23 24 1b 1a 切断点 3· 5· 2 3 4･･･・・・11 切断点 ȝt(9;22)、BCR/ABL
分子標的薬 Imatinib イマチニブ： ablチロシンキナーゼ阻害剤慢性骨髄性白血病
（Chronic myeloid leukemia; CML)
の臨床経過
4 慢性期 5 6年 6 9ヵ月 3 6ヵ月 移行期 急性転化期 白血球数 芽球 好塩基球 血小板 骨髄の細胞性 染色体 ≧20 103/ȝ/ ＜15% Ĺ 正常もしくはĹ Ĺ Ph染色体陽性 Ĺ 15 30% ≧20% ĹĻ Ĺ Ph染色体陽性 Ĺ ＞30% ‐ Ļ Ĺ Ph染色体陽性 慢性期 移行期 急性転化期イマチニブ抵抗性 (Failure) イマチニブ 不耐容 点突然変異の検索 第二世代TKI 点突然変異なし/ 両者に感受性 ダサチニブ ニロチニブ 同種移植の準備 ダサチニブの IC50>3nM ニロチニブの IC50>150nM 点突然変異あり 高齢者 高血圧 心疾患の既往 自己免疫疾患 糖尿病 膵炎 ニロチニブ ダサチニブ 病期も考慮に入れ薬剤選択 イマチニブ抵抗性・不耐容の 慢性期CMLに対する治療フローチャート 松村到 臨血 51;1389, 2010より改変 T315I
急性白血病の治療
寛解導入後療法（ﾘｽｸ別の治療） 106 103 100 総 白 血 病 細 胞 数 109 1012 白血病細胞 血液学的 分子的 再発 治癒 寛解導入療法 地固め療法 維持療法 108 完全寛解Total Cell Kill （全ての腫瘍細胞を根絶する）
約1kg 塗末標本の検鏡 染色体検査 FISH、G-ﾊﾞﾝﾄﾞ Real-time PCR 顕微鏡で白血病細胞が見えなくなる
完全寛解（complete remission; CR）の基準（JALSG）
骨髄中 芽球≦正常赤芽球系、顆粒球系、巨核球の確認5%
（短腕） （長腕） （第15染色体） （第17染色体） 正常染色体 異常染色体 A AとBが入れ替わって 異常染色体となる B B A p 1 1 1 1 2 3 4 5 6 3 5 2 4 2 3 1 2 q p 1 1 2 1 2 3 4 5 1 2 q t(15;17) 融合遺伝子 PML-RARDの形成 （レチノイン酸受容体Į）
AML M3（APL）
急性前骨髄球性白血病 APL：acute promyelocytic leukemia染色体転座：t（15; 17）
染色体異常： 染色体転座 t(15;17) ĺ PML-RARa 融合遺伝子 線溶系優位のDIC：出血傾向、致命的な場合がある
all-trans retinoic acid (ATRA）による分化誘導療法
致死量の超大量の 抗癌剤/放射線 造血幹細胞： 骨髄 末梢血幹細胞 臍帯血 患者自身：自家移植 患者以外：同種移植 化学療法 自家移植 同種移植 長所 QOL良好 QOL良好 大量化学療法 再発が少ない（GVL効果） 短所 再発 再発 禿頭、不妊 QOL不良（GVHD) 治療関連死亡（GVHD、免疫能低下） GVHD： Graft-versus-host disease 移植片対宿主病 GVL効果： Graft-versus-leukemia effect 移植片対白血病効果 同種移植 HLA一致血縁 HLA一致非血縁 HLA不一致
AML寛解後療法：同種移植 vs 自家移植 vs 化学療法
染色体によるリスク分類（SWOG）
Risk status SWOG coding
Favorable inv（16）/ t（16;16）/ del（16q）, t（15;17） with/without secondary aberrations, t（8;21） lacking del（9q） or complex karyotypes
Intermediate Normal, +8, +6, -Y, del（12p）
Unfavorable
del（5q）/ -5, -7/ del（7q）, abn 3q, 9q, 11q, 20q, 17p, t（6;9）, t（9;22） and complex karyotypes
（≧3 unrelated abn）
Unknown All other abnormalities
低リスク群
●CBF白血病：t(8:21)、inv(16)：core binding factor (CBF) 遺伝子の異常を有する。 t(8;21)：AML1/ETO融合遺伝子 (AML1=CBFD2） inv(16), t(16;16)：CBFE/MYH11融合遺伝子 ※CBFD2 とCBFEはheterodimerを形成して転写因子として機能 ●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で低リスク 標準リスク群 ●予後不良の染色体異常が無い ●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で標準リスク 高リスク群 ●3q、11q、5番、7番の染色体異常、hypodiploid、t(9;22)、複雑核型 ●MPO陽性芽球比率、白血球数、寛解導入回数などによる層別化で高リスク 成人AML（M3以外）のリスク分類 造血幹細胞移植の適応ガイドライン（JSHCT monograph Vol.6 2002 4） 日本造血細胞移植学会 AMLの寛解後療法
AMLの寛解後療法
Disease-free Survival Overall Survival
寛解導入 同種移植 CR 地固め化学療法 短期 地固め （3コース） ・中間 リスク ・高 リスク ドナー なし HLA一致同胞間ドナー あり
Sakamaki H et al. Int J Hematol 91: 284-292, 2010
（同種移植） （同種移植） （地固め化学療法） （地固め化学療法） 中間・高リスクAMLの寛解後療法は、化学療法よりも同種移植が優れた JALSG Score JALSG AML 97 試験
AMLにおける染色体異常の頻度
急性骨髄性白血病（AML）の
予後因子
代表的な遺伝子異常・遺伝子発現異常 ・NPM1 遺伝子変異 予後良好 ・CEBPA 遺伝子変異 予後良好 ・c-KIT 遺伝子異常 予後不良 ・FLT3-ITD 遺伝子異常 予後不良 ・BAALC遺伝子過剰発現 予後不良 ・ERG遺伝子過剰発現 予後不良 ・NM1遺伝子過剰発現 予後不良 ・FOXO3a遺伝子過剰発現 予後不良 ・MLL-PTD変異 予後不良 ・NRAS遺伝子変異 予後不良 ・TP53遺伝子変異 予後不良 ・WT1遺伝子変異 予後不良 ・IDH1遺伝子変異 予後不良 NPM1 Nucleophosmin（5q35）CEBPA CCAAT/enhancer binding protein, alpha（19q13.1）
FLT3-ITD Fms-related tyrosine kinase 3（13q12）internal tandem duplication BAALC brain and acute leukemia, cytoplasmic
ERG Ets-related gene（21q22） NM1 meningioma1（22q12） FOXO FOXO family（6q21）
MLL-PTD mixed-lineage leukemia partial tandem duplication NRAS neuroblastoma RAS viral oncogene homolog TP53 がん抑制遺伝子
WT1 Wilms' tumor gene WT1 IDH1 isocitrate dehydrogenase 1 gene
成人急性リンパ性白血病
(Acute lymphoblastic leukemia; ALL)小児ALL：薬物療法の進歩により約80%が長期生存している。 成人ALL：長期生存率は20∼40％程度で予後不良。
満足できる標準的治療法が確立していない。
グループ 症例数 薬剤 CR(%) OS(%)
JALSG ALL 93(Japan) 263 DOX, VCR, CY, L-Asp, PSL 78% 30%(6y)
CALGB 8111/9111(USA) 197/ 198 DOX, VCR, CY, L-Asp, PSL 85%/82% 50%(3y)/ 40%(3y)
LALA-94(France) 922 IDR or DNR, CY, PSL. VCR 84% 33%(5y)
MRC XII/ECOG 2005(UK/USA) 1521 L-Asp, PSL, MTX, Ara-C, 6-MP DNR, VCR, CY, 91% 38%(5y)
GIMEMA ALL 0288(Itary) 778 PSL, CY, DNR, VCR, L-Asp 82% 27%(9y)
Hyper-CVAD(MDACC, USA) 288 DEX, MTX, Ara-C CY, VCR, DOX, 92% 38%(5y)
予後不良因子
成人ALLの予後因子
Takeuchi J et al. Leukemia 16: 1259-1266, 2002
100 Pr o b ab il it y （％） 0 1 2 3 4 5 6 7 0 80 60 40 20 p<0.0001 (log-rank test) Low-risk Intermediate-risk High-risk (年) Low-risk (n=63) ：$JH :%& ȝ/ Intermediate-risk (n=97)： $JH RU:%& ȝ/ High-risk (n=69) ：Age ≧ 30＆WBC ≧ ȝ/RU3K
リスク別生存曲線（JALSG ALL93） Positive/High MRD >4週間 CR到達までの期間 >100,000(T-lineage) >30,000(B-lineage) 初診時白血球数 >35歳 年齢 t(4;11)/ALLI-AF4 遺伝子・核型 (t(9;22)/BCR-ABL)
Hoelzer, Semin Oncol 27, 540-559, 2000
治療開始後経過年数 *OHLȕQHU%HWDO%ORRG -1543, 2002 p=0.0001(log-rank) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Ph- Ph+ OS Ph＝t(9;22)=フィラデルフィア染色体
German ALL study
Ph
＋ALLは予後不良
成人ALLの生存予後：Ph+ vs Ph- 正常核型 t(9；22) t(4；11) del(12q)/t(12q) del(9q)/t(9q) 14q11-q13 転座 14q32 転座 数の異常のみ 染色体異常 AF4-MLL BCR-ABL Philadelphia染色体 Philadelphia染色体陽性ALLの年齢別頻度Yanada M et al.: J. Clin Oncol. 24(3): 460, 2006 day 1,2,3 8 15 22 29 63 CPA 1,200mg/m2＊1 3時間点滴静注 DNR 60mg/m2＊1 1時間点滴静注 VCR 1.3mg/m2＊2静注 imatinib 600mg経口 PSL 60mg/m2 経口 MTX 15mg Ara-C 40mg DEX 4mg 髄注 21日間＊2 56日間
成人ALL：病型別治療
z ALL（Ph陰性ALL、非Burkitt型ALL）
寛解導入療法 VCR/PSL/DNR (orADM)/L-ASP CPA
他に Hyper-CVAD (CPA, VCR, ADM, DEX) 寛解後療法 高リスク群 同種造血幹細胞移植（可能な場合） 低リスク群 地固め療法：Ara-C/MTXの組み合わせ等 維持療法 ：6-MP/VCR/PSL/MTX等 中枢神経白血病の予防 サルベージ療法 満足できる成績に至らず z Ph陽性ALL 寛解導入療法 Imatinib と化学療法の併用 寛解後療法 同種造血幹細胞移植（可能な場合） z 若年ALL (15~25歳） 小児ALLプロトコール？ z Burkitt型ALL MTX大量とCPA分割投与の短期強力療法 R-CODOX-M/R-IVAC, R-Hyper CVADなど
