【原著・臨床】
固形癌治療後に発症した治療関連白血病! 骨髄異形成症候群 6 例の経験
名取 一彦・和泉 春香・石原 晋・長瀬 大輔 藤本 吉紀・加藤 元浩・梅田 正法・倉石 安庸
東邦大学医療センター大森病院血液・腫瘍科＊
（平成
19
年1
月9
日受付・平成19
年3
月8
日受理）悪性腫瘍の治療後に発症する白血病（therapy-related leukemia; TRL），あるいは骨髄異形成症候群
（therapy-related myelodysplastic syndrome; T-MDS）は悪性腫瘍の治療上重要な問題となっている。わ れわれは固形癌治療後に発症した
TRL，T-MDS
の6
例（TRL: 3例，T-MDS: 3例）を経験したので報告する。6例の
TRL
およびT-MDS
に先行した病型は小細胞肺癌1
例，非小細胞肺癌2
例，腎癌2
例，食道癌
1
例，胃癌1
例，前立腺癌1
例であり，うち2
例は重複癌であった（小細胞肺癌＋前立腺癌，食道癌＋腎癌）。固形癌の治療については術後化学療法が施行された症例が
3
例，化学療法と放射線療法の併用療 法が施行された症例が2
例，手術療法単独症例が1
例であった。骨髄液染色体検索で異常を認めた症例 は4
例であった。TRLとT-MDS
の治療と予後についてはTRL
では2
例に対しては併用化学療法が施 行されたが，いずれも完全寛解（complete remission; CR）は得られなかった。しかし，FAB
分類（French-American-British classification）による M3
症例ではall-trans retinoic acid
による分化誘導療法にてCR
を得ることができた。T-MDS
の3
例に対しては化学療法は施行せず，支持療法のみが施行された。現在までに
T-MDS
の2
例が生存中であり，4例は死亡し，死因は1
例が固形癌（小細胞肺癌），3例がTRM
あるいは
T-MDS
によるものであった。今後，悪性腫瘍の治療において
TRL
あるいはT-MDS
の発症を防げるようにするには本症の臨床的お よび生物学的病像をさらに解明していく必要があろう。Key words: solid cancer，therapy-related leukemia，myelodysplastic syndrome
悪性腫瘍に対する治療後に白血病または骨髄異形成症候群 が発症することがあり，治療関連白血病（therapy-related leu-
kemia; TRL）または治療関連骨髄異形成症候群（therapy- related myelodysplastic syndrome; T-MDS）と呼ばれている。
急性骨髄性白血病（acute myelocytic leukemia; AML）にお ける
TRL
の占める割合は10〜30％ とされ，その発症頻度は
社会の高齢化そのもの，および悪性腫瘍に対して化学療法が 施行される機会が多くなったこと，そしてその化学療法に よって悪性腫瘍症例の予後が改善していることなどから高く なりつつあるとされている１，２）。また，TRLが最初に問題に なったの は ホ ジ キ ン 病（Hodgkinʼs disease; HD）に 対 す るMOPP
療法（nitrogen mustard，vincristine， procarbazine，
prednisolone）による治療後に 10％ 前後の TRL
の発症が認 められることが1980
年代の初頭に判明してからであるが，そ の後，小児癌における非造血器腫瘍の治療後のTRL
が問題と なり，さらに成人における固形癌の治療後のTRL
についても 注目されるようになったといえる１）。現在，TRLおよび
T-MDS
の一次腫瘍の病型については造 血器腫瘍ではHD，非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkinʼs lym-
phoma; NHL），多発性骨髄腫（multiple myeloma; MM）での
報告が多く３〜５），固形癌では乳癌，卵巣癌などが多いとされて いる３，６）。従来，造血器腫瘍の治療後のTRL
およびT-MDS
についての報告は多数みられるのに比較して，成人における 固形癌治療後のTRL
あるいはT-MDS
に関して検討した報 告は少ないといえる。今回，われわれは現在までに経験したTRL
およびT-MDS
のうち造血器腫瘍治療後の症例を除いた6
例の固形癌治療後のTRL
あるいはT-MDS
について検討し たので報告する。I． 対 象 と 方 法
1988
年から2004
年までの6
年間に経験したAML，
MDS
は各々220
例，92例であり，そのうちTRL
は10
例，T-MDS
は7
例であった。TRL 10
例中7
例およびT-
MDS 7
例中4
例は造血器腫瘍の治療後に発症した症例であった（MM: 6例，NHL: 4例，原発性マクログロブリ ン血症：1例）。今回，対象とした症例はこれら
11
例を除 いた固形癌の治療後に発症した6
例（TRL: 3例，T-MDS:
3
例）であり，これら6
例につき先行した腫瘍型，先行し た腫瘍に対する治療法，およびその効果，TRL， T-MDS
＊東京都大田区大森西
6―11―1
Ta bl e 1 . Pa t i e nt pr of i l e s
Ty pe of TRL or T- MDS ( FAB c l a s s i f i c a t i on) Ti me t o TRL
or T- MDS ( mos ) Pr i ma r y c a nc e r
t r e a t me nt Pr i ma r y c a nc e r
Ge nde r Ag e
＊Ca s e
TRL ( M2 ) 2 4
S ur g . ＋ CT NS CLC
F 7 0
1
TRL ( M3 ) 2 3
CT ＋ RT S CLC, Pr os t a t e Ca .
M 6 7
2
T- MDS ( RAEB) 7 5
RT ＋ CT Es opha g e a l Ca . ,
Re na l Ce l l Ca . M
7 5 3
T- MDS ( RA) 1 0 8
S ur g . ＋ CT Re na l Ce l l Ca .
M 6 7
4
T- MDS ( RA) 2 5
S ur g . NS CLC
M 6 7
5
TRL ( M2 ) 3 5
S ur g . ＋ CT Ga s t r i c Ca .
M 7 2
6
＊
: a t di a g nos i s of TRL or T- MDS , F: f e ma l e , M: ma l e , NS CLC: nons ma l l - c e l l l ung c a nc e r , S CLC: s ma l l - c e l l l ung c a nc e r , Ca . : c a nc e r , S ur g . : s ur g e r y , CT: c he mot he r a py , RT: r a di ot he r a py , TRL: t he r a py - r e l a t e d l e uke mi a , T- MDS : t he r a py - r e l a t e d my e l o- dy s pl a s t i c s y ndr ome , mos : mont hs , FAB: Fr e nc h- Ame r i c a n- Br i t i s h, RAEB: r e f r a c t or y a ne mi a wi t h e x c e s s of bl a s t s , RA: r e - f r a c t or y a ne mi a
Ta bl e 2 . Ka r y ot y pe s
Ka r y ot y pe TRM or T- MDS
( FAB c l a s s i f i c a t i on) Ca s e
4 6 , XY, t ( 7 p ― ; 1 1 p ＋ ) , 1 6 p ＋ TRL ( M2 )
1
4 8 , XY, i nv ( 9 ) ( p1 1 q1 3 ) , ＋ 1 3 , t ( 1 5 ; 1 7 ) ( p2 2 ; q1 ― 2 1 ) , ＋ 2 1 TRL ( M3 )
2
4 7 , XY, i ns ( 2 ; ? ) ( p1 1 ; ? ) , ― 7 , a dd( 1 1 ) ( q1 3 ) , ＋ 2 1 , ― 2 2 , ＋ ma r 1 ×2 T- MDS ( RAEB)
3
4 6 , XY T- MDS ( RA)
4
4 6 , XY T- MDS ( RA)
5
4 6 , i de m, ; 1 1 , de l ( 2 0 ) ( q1 ? ) TRL ( M2 )
6
TRL: t he r a py - r e l a t e d l e uke mi a , T- MDS : t he r a py - r e l a t e d my e l ody s pl a s t i c s y ndr ome , FAB: Fr e nc h- Ame r i c a n- Br i t i s h, RAEB: r e f r a c t or y a ne mi a wi t h e x c e s s of bl a s t s , RA: r e f r a c t or y a ne mi a
発症までの期間，発症した
TRL， T-MDS
の病型，治療法，治療効果，予後について検討した。
AML
お よ びMDS
の 病 型 分 類 はFAB（French- American-British）分類
７，８）に準拠した。II． 結
果1．症例の背景
対象とした
6
例の男女比は5:1， TRL
あるいはT-MDS
の発症時の年齢中央値は69
歳であり（67〜75歳），一次 癌の発症からTRL
あるいはT-MDS
の発症までの期間 の中央値は30
カ月であった（23〜108カ月）。先行した固 形癌の腫瘍型は非小細胞肺癌（2例），小細胞肺癌（1例），前立腺癌（1例），食道癌（1例），腎癌（2例），胃癌（1 例）の
6
種であり，2例では重複癌であった（少細胞肺癌＋前立腺癌，食道癌＋腎癌）。先行した固形癌に対する治 療としては手術療法のみの症例が
1
例，手術療法および 化学療法が施行されていた症例が3
例，放射線療法およ び化学療法が施行されていた症例が2
例であった。TRL が3
例，T-MDS
が3
例であり，その病型はTRL
ではM 2
が2
例，M3
が1
例であり，T-MDS
ではrefractory ane- mia
が2
例，refractory anemia with excess of blasts（RAEB）が
1
例であった（Table 1）。2．染色体検索
全例に骨髄液染色体検索が施行され，6例中
4
例に異 常所見が認められた（Table 2）。3．固形癌の治療内容
肺癌症例
3
例のうち1
例は扁平上皮癌で部分切除術が 施行され，術後化学療法としてcarboplatin
（CBDCA）とetoposide
（VP-16）の併用療法が10
クール施行されてお り（症例1），1
例は小細胞肺癌と前立腺癌の同時性重複 癌であり，小細胞肺癌に対してcisplatin
（CDDP）とVP- 16
の併用化学療法を4
クール施行後に放射線療法（50Gy）が施行され，その後，CDDP
とirinotecan
（CPT-11）の併用化学療法，CPT-11単独療法，さらに
docetaxel
の単独療法が施行されており（症例2），1
例は扁平上皮 癌の診断で右肺全摘施行後は術後化学療法は施行せずに 経過観察されていた（症例5）。食道癌症例（腎癌との重
複癌症例）ではCDDP
と5-fluorouracil
の併用化学療法 と放射線療法の併用療法が施行されたが，肝障害の出現 により化学療法は2
クールで中止して放射線療法単独に 切り替え，60 Gyの照射を施行することにより著効を得 ていた（症例3）。腎癌症例は手術療法後に CDDP，vin- blastine，adriamycin
による化学療法が施行されていた（症例
4）。胃癌症例は全摘後に術後化学療法として tega-
fur
が投与されたが副作用のために1
カ月で中止されて いた（症例6）。
なお，各症例の化学療法薬の総投与量を
Table 3
に示 した。4．TRL! T-MDS
に対する治療TRL
の2
例はFAB
分類でM2
であり，初回寛解導入Ta bl e 3 . Tot a l dos e s of a nt i c a nc e r a g e nt s Tot a l Dos e ( mg / body ) Ca s e
RT FT MTX ADM
VLB 5 FU CPT- 1 1 DTX
VP- 1 6 CDDP
CBDCA
＋ 5 , 2 5 0
4 , 5 0 0 1
3 2 0 1 , 0 8 0 1 , 6 8 0 6 6 0
2
＋ 8 , 0 0 0
2 0 0 3
2 7 0 9 0
3 0 2 2 0
4 5
9 , 0 0 0 6
CBDCA: c a r bopl a t i n, CDDP: c i s pl a t i n, VP- 1 6 ; e t opos i de , DTX: doc e t a x e l , CPT- 1 1 : i r i not e c a n, 5 FU: 5- f l uor our a c i l , VLB: v i nbl a s t i ne , ADM: a dr i a my c i n, MTX: me t hot r e x a t e , FT: t e g a f ur , RT: r a di ot he r a py
Ta bl e 4 . Te r a pe ut i c e f f e c t s a nd pr og nos i s f or TRL or T- MDS Ca us e of
de a t h OS
( mos ) Re s pons e
Tr e a t me nt Ty pe of
di s e a s e Ca s e
TRL 2 7
PR DCMP
M2 1
Pr i ma r y Ca . 1
CR ATRA
M3 2
T- MDS 6
― Pa l l i a t i v e Ca r e RAEB
3
a l i v e 2 3 ＋
― Pa l l i a t i v e Ca r e RA
4
a l i v e 1 8 ＋
― Pa l l i a t i v e Ca r e RA
5
TRL 2
NE DC
M2 6
TRL: t he r a py - r e l a t e d l e uke mi a , T- MDS : t he r a py - r e l a t e d- my e l ody s pl a s t i c s y n- dr ome , RAEB: r e f r a c t or y a ne mi a wi t h e x c e s s of bl a s t s , RA: r e f r a c t or y a ne mi a , DCMP: da unomy c i n ( DM) , c y t os i ne a r a bi nos i de ( Ar a - C) , 6 - me r c a put opur i ne , pr e dni s ol one , DC: DM, Ar a - C, ATRA; a l l - t r a ns r e t i noi c a c i d, PR: pa r t i a l r e mi s s i on, CR: c ompl e t e r e mi s s i on, NE: none v a l ua bl e , Ca . ; c a nc e r , OS : ov e r a l l s ur v i v a l , mos : mont hs
療法として
1
例ではDCMP
療法（daunomycin（DM），cytosine arabinoside
（Ara-C），6-mercaptopurine，pred- nisolone），他の 1
例ではDC
療法（DM，Ara-C）が施行 された。DCMP
療法施行例では完全寛解（comlete remis-sion; CR）に至らず，DC
療法施行例では骨髄抑制期に肺出 血 で 死 亡 し た。M3症 例 は
all-trans retinoic acid
（ATRA）
45 mg! m
2!
日の内服による分化誘導療法により1
カ月でCR
に至った。T-MDS
については化学療法が施 行された症例はなく，全例に補充療法が施行された（Ta-ble 4）。
5．予後・死因
T-MDS
症例の3
例中2
例は現在生存中で，観察期間は各々
23
カ月，18カ月である。T-MDS
症例中死亡した1
例はRAEB
からAML
に移行したが，高齢であること，および全身状態がきわめて不良であることから化学療法 は施行せず，支持療法に止めた症例である。
TRL
に関し ては3
例全例が死亡しており，生存期間は各々1
カ月，2
カ月，27カ月であった。死因については死亡症例4
例 中，一次癌が死因となった症例は小細胞肺癌にTRL
（M3）を併発し，1カ月間の
ATRA
の投与によりTRL
はCR
と判定した5
日後に小細胞肺癌のために死亡した1
例のみであ り，他 の3
例 は い ず れ もTRL
ま た はT- MDS
が死因となった（Table 4）。III． 考
察前述のごとく全
AML，MDS
に占めるTRL
およびT- MDS
の割合は10〜30％ とかなりの幅があり
１，２），われわ れの経験では他の報告と比較してその割合はやや低いと いえるが，このことは各地域や各施設により悪性腫瘍の 病型の分布や治療法などが異なっていることがその背景 にあると思われる。また，TRL， T-MDS
の一次腫瘍とし てはわれわれの経験では造血器腫瘍が多少多かったが，報告では造血器腫瘍と固形腫瘍とはほとんど差はないと 思われる３，９）。また，
TRL
ではde novo
のAML
に比べて複 雑な核型異常を示す例が多いことが報告されているが９）， われわれの経験した6
例でも，うち4
例で複雑な核型異 常が認められた。近年，TRLはその起因薬剤，臨床像，および分子細胞遺伝学的所見から
2
つのタイプに分けら れている１，２）。その第1
のタイプはアルキル化剤を中心と する化学療法施行後や放射線療法施行後に発症するタイ プである。このタイプではほとんどの症例で汎血球減少 症やMDS
の所見を呈する時期を経て，化学療法あるい は放射線照射後4〜10
年の比較的長い経過後にTRL
を 発症し，病型はM1， M2
が多く，細胞遺伝学的には欠失 型染色体異常が特徴的であり，なかでも5
番染色体と7
番染色体の異常が高率に認められることが特徴であると されている１，２，１０）。その第2
のタイプはVP-16
やアントラ サイクリン系抗癌薬などのトポイソメラーゼII
阻害薬投与例で
2〜3
年以内にMDS
の所見を呈する時期を経 ないで発症するタイプである。形態学的にはM4，M5
が多く細胞遺伝学的には相互転座型異常を示し，11
番染 色体長腕の11q23
を含む相互転座によりMLL
遺伝子の 再構成を認めることが多いとされている１，２）。T-MDS
では90％ 以上で染色体異常を有するとされ，
5
番，7番染色体を含む異常が多いとされているが３），わ れわれの経験した固形癌治療後の3
例のT-MDS
では染 色体異常を示したのは1
例のみであり，その症例では7
番染色体を含む複雑な核型異常が認められている。化学療法施行後の
TRL
またはT-MDS
の発症リスク は投与量依存性であることが知られている。VP-16では 総投与量2,000 mg ! m
2以上では発症率が0.5％ から 2.6％
へと上昇し１１），メルファランの総投与量が
700 mg! m
2を 越えると，白血病発生頻度が急激に増加するとされてい る１２）。Travisら６）は 卵 巣 癌 患 者 にCBDCA
あ る い はCDDP
を投与すると，TRLを発症するrelative risk
は6.5
および3.3
と報告し，白金製剤の白血病発症のrisk
は投与量依存性でありCDDP
の総投与量が1,000 mg
を 超えると，そのrelative risk
は7.6
に上昇すると報告し ている。われわれの経験した症例1
ではアルキル化作用 をもつCDDP
およびトポイソメラーゼII
阻害薬であるVP-16
の総投与量が各々4,500 mg! body， 5,250 mg! body
に及んでいたが，核型，TRL
発症までの期間からはトポ イソメラーゼII
阻害薬によるTRL
を思わせる症例で あった。従来，TRLは治療抵抗性であり，強力な化学療法を施 行しても予後は不良であるとされていたが，本邦におい ては
idarubicin
とAra-C
の併用化学療法をTRL
に対し て施行し28
例中20
例（71.4％）にCR
が得られ，寛解後 療法として若年者では第1CR
期に同種造血幹細胞移植 を行うことでCR
例の30
カ月の無病生存率が52％ とい
う良好な成績が得られている１３）。また，欧米からの報告で は同種造血幹細胞移植後の長期生存率が30％ と報告さ
れている１４）。すなわち，同種造血幹細胞移植を視野に入れ た治療によりTRL
の治療成績が改善する可能性がある ことが示唆されているといえよう。以上，簡単に考察を試みたごとく悪性腫瘍に対する治 療の進歩に伴って，TRLおよび
T-MDS
の発症頻度は高 くなる可能性があることから，その発症要因の解明はも とより，その発症を防ぐ治療法の検討，さらには発症し た場合の治療法の改善に向けて精力的な研究を展開する べきものと考えられる。文 献
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