J. Jpn. Vet. Neurol. No. 11, 3-9: On-line. (2010) 3
【原著】
ボルナ病と診断された猫における臨床徴候に関する一考
町田 晴市1)，川村 知世2)，宇根 有美2)， 朝長 啓造3)，長谷川大輔4)，織間 博光4)
A Consideration about Clinical Signs in Cats with Borna Disease
Seiichi MACHIDA, Tomoyo KAWAMURA, Yumi UNE, Keizo TOMONAGA, Daisuke HASEGAEA, Hiromitsu ORIMA
要 約 大脳徴候を示し， 頭蓋外疾患が除外され, 猫免疫不全ウイルス抗体と猫白血病ウイルス抗原， Toxoplasma gondii抗体が陰性, 猫コロナウイルス抗体価が 100 以下だった 21 症例の猫について Western blotting 法 による血清中のボルナ病ウイルス（BDV）主要抗原に対する抗体の検出を行 った. この結果, 21 症例中 8 症例 （38%）が BDV 抗体陽性（6 症例が抗 P 抗体および抗 N 抗体に 対して陽性, 2 症例が抗 P 抗体に陽性）であった. このうち 3 症例について病理組織学的検査, 免 疫組織学的検査および Nested RT-PCR 法による BDV-p40 領域の検出を行った．病理組織学的 変化は大脳皮質病変, 海馬における神経細胞変性であり, 3 症例とも免疫組織学的検査および PCR 法により BDV 感染が確認された. 抗体陽性の 8 症例で認められた臨床徴候としては, てん かん発作, 異常興奮, 徘徊およびホルネル症候群で，このうち焦点性てんかん発作と異常興奮は 猫における BDV 感染の特徴的臨床徴候であるように思われた.
Abstract. For 21 cases of cats presenting with cerebral signs and in which extracranial disease was ruled out, the findings were negative for feline immunodeficiency virus, feline leukemia virus, and Toxoplasma gondii, and the feline corona virus antibody titer was 100 or less, we used the Western blotting method to detect antibodies for major antigens of Borna disease virus (BDV) in the serum. According to the results, 8 out of the 21 cases (38%) were positive for BDV antibodies (6 cases were positive for anti-P antibodies and anti-N antibodies, and 2 cases were positive for anti-P antibodies). For 3 of these cases, we performed histopathological examinations and immunohistological examinations, and then detected the BDV-p40 through Nested RT-PCR. Characteristic histopathological changes included cerebral cortical lesions, particularly nerve cell degeneration in the hippocampus, and in all 3 cases, BDV infection was observed in the immunohistological examinations and PCR. The clinical signs observed in the 8 antibody-positive 1) 町田動物病院：〒198-0032 東京都青梅市野上町 3-24-29
Machida Animal Hospital. 3-24-29 Nogami-chou, Oume-shi, Tokyo, 198-0032, Japan 2) 麻布大学病理学研究室：〒229-8501 神奈川県相模原市淵野辺 1-17-71
3) 大阪大学微生物病研究所ウイルス免疫分野：〒565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1 4) 日本獣医生命科学大学獣医放射線学教室：〒180-8602 東京都武蔵野市境南 1-7-1
cases included epileptic seizures, hyperexcitability, prowling, and Horner’s syndrome, and of these signs, focal epileptic seizures and hyperexcitability were believed to be the characteristic clinical signs of BDV infection in cats.
Key words: Cats, Borna disease, Clinical signs
１．序 論
ボルナ病の原因であるボルナ病ウイル ス （Borna disease virus; BDV）は中枢神経 系親和性のウイルスであり, エンベロープ に覆われた非分節型のマイナス鎖, 一本鎖 のRNA をゲノムに持っている1). 1885 年ド イツ東部サクソニー地方のボルナという町 で, 馬に大流行し, それ以降日本でも馬, 牛, 犬や猫にBDV 感染と BDV によると思われ る神経疾患が報告されている2)． 1980 年代 には, ヒトの多因子疾患とされる神経・精神 障害患者で有意に高い陽性率が確認されて いる3)． 猫におけるボルナ病では よろよろ病 staggering disease をはじめ, 様々な中枢神 経異常や行動異常が報告されているが 4), このウイルスによる特異的な臨床徴候は明 らかにされていない5-9). 今回，我々は大脳症状を示す猫のうち, 他 の主要な感染性疾患が除外された症例にお いて BDV 抗体検査および病理組織学的検 査を行い, 猫ボルナ病と診断した 8 症例の 臨床徴候について考察した． ２．材料および方法 1999 年 4 月から 2008 年 12 月までに町田動 物病院（東京都青梅市）に来院した中枢神 経症状を示す猫のうち, 特に大脳疾患が示 唆される猫29 症例を選択した. 次に猫免疫 不全ウイルス（FIV）抗体, 猫白血病ウイル ス（FeLV）抗原（FeLV･FIV コンボⓇ．ア イデックス株式会社）とToxoplasma gondii 抗体（ラテックス凝集反応．アイデックス 株式会社）が陰性, 猫コロナウイルス（FCoV） 抗体価（アイデックス株式会社）が100 以 下の21 症例を調査対象とした． 調査対象である21 症例について, 飼い主 からの詳細な臨床徴候の聴取および神経学 的検査を行い, それらの血清サンプルを用 いた既報のWestern blot 法による BDV 抗体 検査を行った1,8）. 検出抗原は BDV の主要 ウイルス抗原であるN および P タンパク質 （大腸菌発現GST 融合組換えタンパク質） とし, 陽性コントロール血清は BDV 感染ウ サギ血清を用いた検査サンプルを 100 倍希 釈にて抗原と反応させ, 可溶化 N および P タンパク質により吸収試験を行い, 特異的 Table1. 調査対象とした猫 21 症例の要約と Western blot 法による検出抗体
症例 年齢（Y) 性別 神経学的異常 飼育環境 BDV 抗体検査結果 No.1 5 雄 てんかん発作 室内 陰性 No.2 6 雄 てんかん発作 室内外 陰性 No.3 3 雌 てんかん発作 室内 陰性 No.4 2 雄 てんかん発作 室内 陰性 No.5 5 雄 てんかん発作 室内外 陰性 No.6 3 雄 てんかん発作 室内 陰性 No.7 5 雌 てんかん発作 室内外 陽性（抗 P 抗体,N 抗体陽性） No.8 6 雌 ホルネル症候群および異常興奮 室内外 陽性（抗 P 抗体,N 抗体陽性） No.9 5 雄 ホルネル症候群および異常興奮 室内外 陽性（抗 P 抗体,N 抗体陽性） No.10 1 雄 ホルネル症候群および異常興奮 室内 陰性 No.11 0.5 雄 てんかん重積 室内外 陽性（抗 P 抗体陽性） No.12 1 雌 てんかん重積 室内外 陽性（抗 P 抗体,N 抗体陽性） No.13 1 雌 異常興奮 室内外 陰性 No.14 2 雄 ホルネル症候群 室内外 陰性 No.15 9 雄 意識混濁から混迷 室内外 陰性 No.16 9 雌 異常興奮および徘徊 室内外 陽性（抗 P 抗体陽性） No.17 3 雄 異常興奮および徘徊 室内外 陽性（抗 P 抗体,N 抗体陽性） No.18 10 雌 てんかん発作 室内外 陰性 No.19 2 雄 てんかん発作および異常興奮 室内外 陽性（抗 P 抗体,N 抗体陽性） No.20 2 雌 てんかん発作 室内外 陰性 No.21 2 雄 意識混濁 室内外 陰性
ボルナ病と診断された猫の臨床徴候 5 バンドが消失あるいは薄くなった検体を抗 体陽性と判定した. さらに, BDV 抗体陽性 例のうち1 症例（No. 11）では頭部の MRI 検査を行った． また, 前述の抗体検査において BDV 抗体 陽性であった症例の内3 症例（No. 9, 17, 19） で病理組織学的検査を行った. 病理解剖後, 採材した脳組織をホルマリン固定し, 常法 に従って, パラフィン切片を作製し, へマト キシリン・エオジン（HE）染色およびウサ ギ抗BDV 抗体 p24, p40 を一次抗体とした 免疫染色を行った. さらに, 脳のパラフィン 切片を用いて既報の Nested RT-PCR 法 1,8) により, p40 領域の BDV 遺伝子の検出を試 みた． ３．結 果 Fig.1．Westernblot法によるBDV抗 体検査． 大腸菌にて発現させた組換えBDVNお よびP蛋白質をポリアクリルアミドゲ ルにて電気泳動を行ったのち，転写 膜に転写した．転写膜を100倍希釈の 血清と反応させたのちに，コニカイ ムノステインHRP-1000にて特異的バ ンドの検出を行った． 上段がBDV組換えN蛋白質，下段がP蛋 白質に対する検出結果を示す．血清 はそれぞれの組換え蛋白質にて吸収 試験を行い（＋），特異的バンド （→）が非吸収（−）に対し消失，あ るいは薄くなったものを陽性と判定 した．Pは陽性コントロール（BDV抗 原免疫ウサギ血清），レーン１，２， ３はそれぞれ症例No.8，9，10を示す． Table 2. BDV 抗体陽性例 8 例の発作型，異常興奮の特徴所見 症例 神経学的所見 発作型 異常興奮 治療 経過 No.7 特に異常なし 前駆症状また は焦点性発作 から全般発作 犬みたいに鳴く, 急に隠れる，過剰なグルー ミング, 嘔吐から痙攣発作. PB,DZP 前駆症状または焦点性発作は 7 日間 に 1, 2 度から約 1 カ月後に毎日数回に 増えた. 前駆症状確認後, 約９カ月後 発作回数が増え死亡 No.8 特に異常なし 焦点性発作 いつも呼吸が速くなり休んでいることがなくな った. 犬みたいに口を開いて一時ハアハアし ていることが多くなった, 急に他の猫を追い かけ興奮するようになった, 名前を呼んでも 反応しなくなった. PB 焦点性発作は日に約 1 回から約 1 カ 月後に毎日数回に増えた. 焦点発作 確認後約 9 カ月後に突然死亡 No.9 特に異常なし 焦点性発作 いつも呼吸が速くなり休んでいることがなくな った. 犬みたいに口を開いて一時ハアハアし ていることが多くなった, 急に他の猫を追い かけ興奮するようになった, 名前を呼んでも 反応しなくなった. Pred, MNT， PB，DZP 焦点性発作は日に数回みられた. 発 作回数は，徐々に増加し, 発作が認め られない時間にも名前を呼んでも反応 しなくなった. 治療開始後 155 日で死 亡 No.11 特に異常なし 発作重積 −−− Pred, MNT， PB，DZP 治療後発作重積無くなり, MRI 検査 No.12 特に異常なし 発作重積 −−− 無治療 全般性強直間代性発作を発症し，自 然に発作が消失した．その後初回重 積後，第 5，第 14 病日に重積を起こし た．そして第 72 病日に突然死亡 No.16 特に異常なし 焦点性発作 いつも呼吸が速くなり休んでいることがなくな った. 犬みたいに口を開いて一時ハアハアし ていることが多くなった, 急に他の猫を追い かけ興奮するようになった, 名前を呼んでも 反応しなくなった. PB 焦点性発作は約 2 週間に 1-3 回．治 療開始後約 2 年 8 カ月現在も生存, 発 作時間長くなったようだ No.17 特に異常なし 焦点性発作 いつも呼吸が速くなり休んでいることがなくな った. 犬みたいに口を開いて一時ハアハアし ていることが多くなった, 急に他の猫を追い かけ興奮するようになった, 名前を呼んでも 反応しなくなった. 無治療 焦点性発作確認 5 日後に死亡 No.19 特に異常なし 前駆症状また は焦点性発作 から全般発作 急に隠れて過剰なグルーミングをする，今ま でしたことのない場所に排尿してから痙攣発 作 Pred, MNT， PB，DZP 治療開始後, 徐々に意識無くなり, 104 日で死亡. PB；フェノバルビタール，DZP；ジアゼパム，Pred；プレドニゾロン，MNT；マンニトール
調査対象とした21 症例の神経学的徴候は
てんかん発作12 症例, 異常興奮（混乱と見
当識障害）6 症例，意識状態の変調（意識
混濁 混迷）2 症例，ホルネル症候群 3 症
例であった（Table. 1）（Moive; online only）． Western blot 法による血清 BDV 抗体陽性例 は21 症例中 8 症例 （38%）であった（6 症 例が抗P 抗体および抗 N 抗体に対して陽性， 2 症例が抗 P 抗体に陽性） （Fig. 1）. 抗体 が陽性であった例8 症例における姿勢反応， 脊髄反応および脳神経検査では明らかな異 常所見は認められなかったが，共通した症 状として異常興奮または焦点性発作が6 症 例で観察さ れた （No. 7, 8, 9, 16, 17, 19）（Table. 2）. この8 症例のち 6 症例では, 抗てんかん薬を 中心とした治療が施されたが，観察期間中 軽快せず，異常興奮および焦点性発作の回 数が増加した．3 症例（No. 9, 17, 19）は混 迷状態から死亡したため，病理組織学的に 検索した（Table. 3）. その結果，3 症例と もに，軽微であるが大脳灰白質の神経細胞 の変性が認められ，さらにNo. 9 では海馬 における錐体細胞の変性がみられ（Fig. 2A, 2B），No. 9 と No. 19 では小脳神経核にも 少数の神経細胞の変性が認められた（Fig. 3） が，ウイルス性（非化膿性）脳炎で一般的 にみられるリンパ球，単球，形質細胞によ る囲管性細胞浸潤などは認められなかった 10)．p24 と p40 のウイルス蛋白に対する抗 体を用いた免疫組織化学染色では，p24 抗 体に対する抗原陽性反応が小脳プルキンエ 細胞細胞質内に頻繁に確認された（Fig. 4）．
Nested PCR 法では No. 9 の大脳と小脳，No. 17 および No. 19 の大脳より，BDV の p40 遺伝子に関連する約212 bp の特異的なバン ドが検出された （Fig.5）．なお，No. 11 で 行われたMRI 検査では，画像上頭蓋内に明 らかな異常所見は認められなかった． ４．考 察 本研究では，大脳疾患が示唆され，他の 主要な感染性疾患が除外された 21 症例の 猫を対象とした． Western blot 法により BDV 抗体の検出を試みたところ, 8 症例が 抗体陽性 （38％）となった．1998 年に報告 Table 3. 病理組織学的検査を施行した３症例の所見，免疫染色所見と検索部位 免疫組織化学 症例 検索部位 BDVｐ24 抗体 BDVｐ40 抗体 RT-PCR 病理組織学的検査所見 大脳 ＋ ＋ ＋ 海馬 ＋ ＋ 弱陽性 小脳 ＋ ＋ 弱陽性 No.9 脊髄 ＋ ＋ ＋ 大脳灰白質と小脳神経核の神経細胞の変性が認められた．海馬 CA3 野の錐体細胞の変性が特徴的 大脳 ＋ ＋ ＋ No.1７ 小脳 ‐ ‐ ＋ 大脳錐体細胞の萎縮，虚血性変化 海馬 ＋ ‐ 弱陽性 No.19 小脳 ‐ ‐ ＋ 大脳灰白質と小脳神経核の神経細胞の変性，脊髄変性と脱髄 Fig.2．海馬の錐体細胞の変性（症例No.19，HE染色）． 核濃縮を伴う変性した錐体細胞が散在している.Ａ：弱拡大（40倍），Ｂ：強拡大（400倍）．
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ボルナ病と診断された猫の臨床徴候 7 された212 症例の猫を用いた感染経路の大 規 模 な 回 顧 的 調 査 で は ， 主 に RT-Nested PCR 法によって BDV と診断された例は 40 症例（19%）であった 4)．本研究では，大 脳症状であるてんかん発作や異常興奮など の臨床徴候を示す猫を対象としたことによ り，陽性率（38%）が高かったと思われる 2,3)． 犬と猫の脳疾患は，変性，奇形，代謝性， 腫瘍性，特発性，炎症・感染性，中毒性， 外傷性，血管性疾患に分類される11)．猫の 感染性脳疾患を起こすウイルスとしては， FeLV，FCoV，猫パルボウイルス（FPV） などが挙げられ12)，発作などの神経異常を 起こすことがある13-19)．脳疾患を起こすウ イルスの感染機序としては，特定の細胞に 親和性を持って感染することが知られてい る．それらの細胞はウイルス感染を可能に する受容体を有していたり，細胞内の因子 がウイルスの複製に関与したりすることで 感染する20）． 病理組織学的には，FeLV で は脳幹の軸索とミエリン鞘の腫脹，FCoV， 特にネコ伝染性腹膜炎ウイルス（FIP）では 髄膜，上衣，脳室周囲組織および脈絡叢に おける肉芽腫性炎症と免疫複合体による血 管炎が認められることがある13-18)． 今回，病理組織学的検査を実施した3 頭 の BDV 抗体陽性例では，病理学的に上記 のウイルス感染による所見は認められず， 大脳灰白質とわずかな小脳神経核の神経細 胞の変性，海馬の錐体細胞の変性が確認さ れた（No. 9, 19）．過去の BDV に関する報 告においても大脳灰白質，海馬や小脳など へ感染し，病変が認められており 21,22)，今 回の病理組織学的所見と共通の病変が認め られている．さらに本研究の3 症例では免 疫組織化学染色および PCR 法によって BDV の存在が確認され，BDV と確定診断 された （No. 9, 17, 19）． BDV の持続・慢性感染期では，特異的な 臨床徴候はみられず 3)，検査対象の選択に 苦慮する．BDV を含めたウイルス感染によ る急性脳炎の場合では，病理組織学的に感 染部位に囲管性細胞浸潤が認められること Fig.4．小脳プルキンエ細胞細胞質内のp24 抗原の分布．小脳プルキンエ細胞体および 神経突起に特異的に陽性反応が認められる （症例No.9，抗p24抗体を用いた免疫組織化 学染色，強拡大（400倍）） Fig.3．小脳神経核における神経細胞の変性． 好塩基性を示す胞体を有する変性した神経 細胞が観察される（症例No.19，HE染色， 200倍）． Fig.5．NestedPT-PCR法によるボルナ 病ウイルスp40遺伝子の検出． 症例No.12の大脳，同小脳．左から分 子量マーカー，約212bpの位置に,BDV p40遺伝子に特異的なバンドが検出され た.
が多いが，慢性感染期にはすでに細胞浸潤 やそのほかの炎症性変化が終息しているこ とが多い 10,23)．今回病理組織学的検査を行 った3 症例は，発作または異常興奮確認後， それぞれ155 日，72 日，104 日後に病理学 的組織検査に提出された．その結果，検査 までの日数と病理組織所見において囲管性 細胞浸潤が認められなかったのは，慢性感 染期であったためと考えられた． 神経学的検査には精神状態と行動の観察 がある．行動の変化は器質的または機能的 な大脳疾患によることがあり24)，特に辺縁 系が重要な部位である．今回のNo. 8, 9, 16, 17 の異常興奮（混乱と見当識障害25））は， ｢いつも呼吸が速くなり休んでいることが なくなった｣，「犬みたいに口を開いて一時 ハアハアしていることが多くなった」，「急 に他の猫を追いかけ興奮するようになっ た」，「名前を呼んでも反応しなくなった」 などの主訴であり，環境刺激に対する不適 切な反応と考えられた25,26）．No. 7 のてんか ん発作は犬でみられる様な開口呼吸，物陰 に隠れてからの過剰なグルーミング，そし て嘔吐からの痙攣発作であった．No. 19 で は興奮時に頭を左右に振る，今までとは異 なる場所での排尿からの痙攣発作であった． No. 7, 19 の 2 症例の発作は焦点性発作から の二次性全般化と考えられ，発作焦点が大 脳皮質の限局した部位に存在することが疑 われた26-28)．以上のNo. 7, 8, 9, 16, 17, 19 の 6 症例は，これらの臨床徴候から意識障害 を伴う焦点性発作と考えられた．ヒトや動 物において意識障害を伴う焦点性発作の多 くは大脳辺縁系に発作焦点を有することが 知られている29)．本研究において病理組織 学的検査を実施した3 症例のうち 1 症例で はあるが，海馬を中心とした辺縁系に病変 が主座し，上述の焦点性発作の原因と考え られた．しかしながら，No. 7, 19 の 2 症例 は痙攣発作の発作期があったものの，No. 8, 9, 16, 17 の 4 症例ではこのような異常興奮 を明らかな発作期と認識することは困難で あり，真のてんかん発作であったのか，精 神学的な異常行動であったのかは不明のま まである．病理学的検査を行った症例9, 19 の2 症例では病理組織学的検査では小脳病 変がみられたが，特徴的な小脳徴候30)はみ られなかった．この事に関して，小脳は特 に可塑性31)と代償作用32)が高い組織である こと，今回の2 症例においてはウイスルに 侵された神経細胞の数が少なかったこと， また BDV 感染では直接的に神経細胞死が 生じることがなく，一部の機能不全にとど まることが実験的に知られている 33)こと， などの理由から明らかな小脳徴候が発現し なかったものと推測した． 今回の調査において，猫の BDV 感染で は馬や羊の報告 34)やラットの実験結果 35) と同様に，大脳辺縁系の神経細胞に感染し， 感染細胞の機能的障害を引き起こすものと 考えられ33)，猫の BDV 感染では異常興奮 をと伴う焦点発作，あるいはその二次性全 般化が生じることが示唆された．それ故， これらの発作型を示すてんかん発作や間欠 的に異常興奮を示すような異常行動が認め られる猫では，BDV 抗体検査を行う必要が ある．また，BDV 陽性であった No. 11 の MRI 検査において器質的病変を明らかにす ることはできなかった．従って，現在の小 動物獣医療において MRI により器質的病 変が認められなかったことで特発性てんか んと診断されている猫の中には BDV の患 者が含まれている可能性も充分に考えられ る．このため，これらの発作型や異常興奮 を示す猫において，神経症状を引き起こす 他の原因が確認されない場合，BDV が診断 される可能性があることが明らかになった． 文 献
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