学
論 文 内 容
要 旨
博士 専攻分 称 博士 医 学 氏 有 奈
学 論 文 題
コン ー 良好 2型糖尿病 NET
高 コー NET誘 経路
Circulating NET levels in well-controlled type 2 diabetes and pathway involved in high-dose glucose-induced NET formation
背景 目的 2型糖尿病 わ 国 成人 10人 ひ 罹患 い 現代 国民病
あ そ 怖さ 合併症 あ 腎症 網膜症 神経障害 発生 い 防
要 あ こ 合併症 共通 微 血管障害 あ こ ま 2型糖尿
病 伴う微 血管障害 高血糖 ー 代謝亢進や ン
非酵素的糖 酸 過剰 血管内皮細胞障害 誘 機序 考え
わ 国 行わ Kumamoto study 2型糖尿病 対 強 療法
微 血管障害 合併 有意 抑制 こ 報告さ い 良好 コ
ン ー 得 症例 い 約10% 腎症や網膜症 合併
コン ー 良好 2 型糖尿病患者 微 血管障害 反映 イ
ー ー 探索 要 あ 好中球細胞外 ッ NETs 活性 さ 好中球
DNA 細胞内抗菌 ン まぶ 細胞外 放出 こ 病原微生物 ッ
効率 殺菌 自然免疫シ あ NETs 生体 可 生体防御
機構 あ 一方 過剰 NETs 白血球や血 板 活性 血管内皮細胞 障害 こ
血栓症 含 微 血管障害 発症 関 こ 明
糖尿病 NETs 関 い い 報告 出始 い 例え 好中球 エ
ネ ー代謝 ほ コー 依存 NETs 形成 コー 依存的
生 こ ま 高血糖状態 NETs 形成 進 2型糖尿病患者 NETs 存
示唆 血中 エ ーゼや dsDNA 健常者 比べ 有意 高 血中
dsDNA 腎症や心血管障害 有無 血中IL-6 相関 こ 報
告さ い 糖尿病患者 NETs 増加 始 報告 Menegazzo 論
文 生体内 NETs形成 血中 エ ーゼやcell free DNA ー
当然 こ こ NETs特異的 指標 いえ い
そこ 研究 目的 ま コン ー 良好 糖尿病患者 血中NETs
直接的 MPO-DNA 複合体 測定 臨床 ー 関連 明 こ
実験1 高濃度 コー NETs形成 亢進 明
こ 実験2
対象 方法 (実験1) 道大学病院糖尿病外来 通院中 2型糖尿病患者 う 随
時血糖値 200 mg/dl 超え いコン ー 良好 患者11 血清 用い 対照
健常者 13 血清 用い エ シ ーゼ MPO DNA 複合体
中 MPO-DNA 複合体 各種臨床 ー 相関 解析 (実験2) 健常者
梢血 好中球 分離 高濃度 コー 暴露 NETs 形成 観察 そ
程度 ン ー や コー ア あ 2- シ コー 用い 場合
比較 高濃度 コー 時 糖代謝経路阻害剤 添加 そ 影響 検
討
結果 (実験1)血清中 MPO-DNA複合体 2型糖尿病患者 健常者 比べ 高い
傾向 あ 使用 い 治療薬 数 2型糖尿病患者 2群 分類 3剤以
糖尿病治療薬 必要 い 群 方 2剤以 糖尿病治療薬 良好 コン ー
得 い 群 比べ 生体内 形成さ NETs 有意 多い結果 あ ま
血清中 MPO-DNA複合体 罹病期間 BMI 随時血糖値 尿ア ン/
ア ン比 AST ALT い 臨床 ー 正 相関 示 (実験2)高濃度
コー 暴露 好中球 NETs 形成 亢進 透 ン ー や
コー ア あ 2- シ コー NETs 形成亢進 認
ー 代謝経路 関わ ア ー 還元酵素 阻害薬 高濃度 コー
添加 場合 他 経路 阻害剤 用い 場合 強 NETs 形成 阻害さ
考察 糖尿病患者 NETs形成 い 患者好中球 NETs形成 抑制さ
報告 高血糖 NETs 形成 誘 いう報告 あ こ 一見 矛
盾 う 見受 前者 高血糖状態 あ 患者 好中球 用い 実験系
あ 後者 健常者 好中球 高濃度 コー 環境 曝 実験系 あ 常 高血
糖状態 あ う コン ー 良 2 型糖尿病患者 好中球 NETs 形成能
障害さ そ こ 糖尿病患者 易感染性 関 い 考え
一方 血糖値 比較的正常 推移 コン ー 良好 2型糖尿病患者 好中球
NETs形成能 保 時 昇 血糖値 反応 NETs形成 亢進 可能性
考え
生体内 形成さ NETs 反映 血清中 MPO-DNA複合体 正 相関
示 罹病期間 BMI 随時血糖値 尿ア ン/ ア ン比 AST ALT い
臨床 ー い 糖尿病 微 血管障害 危険因子 あ 以
血清中 MPO-DNA複合体 2型糖尿病患者 微 血管障害
反映 イ ー ー ひ 可能性 示唆さ
こ 他 血中NETs 測定 意義 創傷治癒期間 関連 指摘さ
い 血中 NETs 高い糖尿病 ウ 創傷治癒 遅延 いう報告
あ 血中 NETs 測定 そ い状態 保 こ 患者 有益
あ 考え
研究 い 高血糖 誘 さ NETs形成 好中球内 コー
代謝経路 中 ー 経路 関 明 こ 大 意義 あ
糖尿病患者 い 血中 NETs さ 薬剤 ー 経路
流 阻害 ッ ア ー 還元酵素阻害剤 有効性 期待さ
ッ 糖尿病性神経障害 対 第Ⅲ層臨床試験 終了 そ
安全性 有効性 示さ い ま 神経障害以外 心血管系 糖尿病合併症
対 抑制活性 報告さ い 研究 そ 効果 一旦 高血糖
誘 さ NETs形成 抑制作用 起因 い 可能性 示唆さ
結論 血清中 MPO-DNA複合体 反映さ 生体内 NETs形成 コン ー
良好 2 型糖尿病患者 微 血管障害 反映 イ ー ー 可能性
あ ま 高血糖 誘 さ NETs 形成亢進 好中球内 コ
ー 代謝経路 中 ー 経路 関 ア ー 還元酵素阻害剤