ウサギ粘液水腫性昏睡モデルを用いた

ウサギ粘液水腫性昏睡モデルを用いた 甲状腺ホルモン (T3) 投与の

バイタルサインへの影響に関する研究

おやま せいご

小山 正剛

（総合内科学専攻）

防衛医科大学校

令和２年度

目 次

第

1

1

第２章 対象と方法

4

第

1

4

T3

9

第３章 結果

12

第

1

12

T3

14

第４章 考察

17

第５章 結論

20

謝辞

21

略語一覧

22

引用文献

23

図 表

27

1

第

1

粘液水腫性昏睡は、未治療または管理不十分な重症甲状腺機能低下症を基盤 に発症し、低体温・循環不全・呼吸不全が重層することで中枢神経機能障害を来 す致死的内分泌緊急症である

¹⁾

死亡率は世界的にみても

36～52% ^2-5)

25%と高く、

日本甲状腺学会が臨床重要課題として指定し、実態調査や診断基準と治療指針 の 策 定 に 取 り 組 み 始 め て い る 。 診 断 群 分 類 包 括 評 価

(Diagnosis Procedure

Combination: DPC)

³⁾

近年の日本でも在院死亡率は

29.5

44/149

男女比は

1：2、発症数 50

²⁾

甲状腺ホルモンには、プレホルモンである

L-

(L-thyroxine

T4)

実効ホルモンである

L-トリヨードサイロニン(L-triiodothyronine：T3)の 2

⁶⁾

14

T3

(

3

)

^5-6)

50～500μg/日、 T3

10～50μg/日を、意識改善まで継続投与」

2

(表 1) ^1),3),7)

された治療法では、甲状腺ホルモン投与と並行した全身管理や誘因の除去が重 要とされているところ、甲状腺ホルモン投与法、とりわけ初期用量と用量調節法 への明確な指針がなく、本研究ではこの部分にこそ、本症の高い死亡率の最大の 原因があると考えた。

本研究では、適切な初期用量や用量調整法が示されていない原因に二つの要 因があると考えた。

まず一つ目に、ホルモン投与量や血中濃度と治療反応の間に個体差が見られ る事である。内分泌系の特徴として、個体がホルモン欠乏に長期に暴露されると 少量のホルモンにも過剰反応する適応現象

(

up-regulation)

^8-10)

この現象の強さは欠乏程度と欠乏期間により個体毎に異なるため、至適用量域 が全く異なりうるからである。

二つ目は、意識レベル以外の治療指標が示されていない事である。粘液水腫が 昏睡に至る病態生理(図

1)から考えても、意識レベルは個々の病態を統合的には

ヒトにおける前方視的検討は、その稀少性と緊急性から困難であるため、今回

3

我々は、粘液水腫性昏睡と同様の病態を呈するモデルとして

2016

¹¹⁾

2

4～15

使用する甲状腺ホルモン製剤と投与法としては、

T3

T4

T3

^1),7)

本研究の目的は、ウサギ粘液水腫性昏睡モデルを基に、長時間観察、測定や採 血が可能な治療実験モデルを確立した上で、即効性に優れた

T3

(

)

4

第２章 対象と方法

第１節 間欠的麻酔薬筋注による長時間観察

1.

大野らが報告したウサギ粘液水腫モデル作成での麻酔は単回の筋注投与だっ た

¹¹⁾

¹⁾

T3

^5-6)

3

一般的には長時間の麻酔には吸入麻酔を用いる場合が多いが、吸入麻酔の場 合には個体に応じた麻酔濃度の調整が必要なこと、気管挿管が難しいといった 難点がある

¹²⁾

一方、筋肉注射は、投与量の均一化が可能であり、気管内挿管無く

¹³⁾

50%

55

25%

53

¹⁴⁾

ウサギに対する麻酔時間は不明

¹⁵⁾

今回、大野らの

¹¹⁾

ケタミンとキシラジンを用いた間欠的筋注法を行い、既報と同様に麻酔薬追加 筋注

1

1

5

2.

ケタミン（ケタラール

®

500mg/10mL

（セラクタール®2%注射液

500mg/25mL；バイエル薬品、東京）を用いた。

3.

初回量、ケタミン

35mg/kg +

5mg/kg

27

¹⁶⁾

追加量は、初回量の

50%

17.5mg/kg

2.5mg/kg)

25%群(ケタミン 8.75mg/kg

1.25mg/kg)の 2

¹⁴⁾

6

麻酔薬の追加は、初回投与後の

1

2

3

3

4.

痛み刺激を加えた際の逃避反射の有無を観察し、麻酔が得られているかを評 価した

¹⁷⁾

5.

大野らの方法

¹¹⁾

SPF

2.5～3.0kg）を実験に用いた（日本 SLC、静岡）

50cm

55cm・高さ 35cm

のステンレス製ケージで飼育し、市販の餌（ウサギの餌

CR-3；日本クレア、東

6

京）と水を自由に摂取できるようにした。室温は

25℃を保ち、室内照明は午後 7

5

5

6.

大野らの報告

¹¹⁾

OPMI pico i

設定出力

60 W；ERBE ICC 200、鉗子：ERBE No. 20195-038；アムコ、東京）を

用い、摘出後に閉創して外科処置を終了した。

モデル作成の確認として甲状腺全摘前と全摘後

2

T3

(

2)

7.

前項モデル、作成

2

40mm

とし、

PinPort

PNP3F22R

中心静脈カテーテルを作成し、右内頸静脈に先端から

10cm

7

PinPort

と採血を行う部分として

PinPort

10mL/時で点滴

採血は、麻酔薬追加投与

1

0

0

1

2

3

4

0.3mL

3mL

1

2mL

5mL

2420；久保田商事、東京）を用いて、室温・2000G・10

血清

T3

T3

M、エクルーシス

M；ロシュ・ダイアグノスティックス、

東京）により測定した。血中

T3

0.2ng/mL

バイタルサイン測定も採血と同様に、

0

1

2

3

4

25(±1)℃

35

（挿入型サーミスタ温度プローブ

401J

40mm

(YP-992P

東京)を、足関節近傍の後脛骨動脈周囲に巻き、モニター（BSM-3592；日本光電、

東京）に接続し、収縮期・拡張期血圧を非侵襲的に測定した。

3

8

右前肢と左後肢に刺入し、動物用モニタ（BSM-3592；日本光電、東京）を用い て脈拍と心電図

(

8

)

(

3)

8.

測定値は平均値±標準偏差で示した。測定感度以下の値は、血清

T3

0.2ng/mL

P

1

0

反復測定（対応のある因子）による一元配置の分散分析と多重比較（Bonferroni 法）により解析した。全ての検定は両側検定で行い、p<0.05 を統計学的有意と し、統計解析は

SPSS for Windows

version21

IBM

9.

本研究は、米国国立保健研究所編集の「実験動物の管理と使用に関する指針」、 日本学術会議編集の「動物実験の適正な実施に向けたガイドライン」および防衛 医科大学校動物実験規則を順守し、防衛医科大学校動物実験倫理委員会で承認 されている（承認日：2018年

9

25

9

第２節

T3

1

甲状腺ホルモンには、プロホルモン：T4と実効ホルモン：T3があり、それぞ れの効果発現時間は、T4で

14

2～3

^3-4)

T3

T3

1

2．T3

静注用の

T3

)10mg

0.05mol/L

(

(

)0.58g

100ml

)

T3

(50μg/mL)

¹⁸⁾

T3

3

6

¹⁾³⁾

150μg/日と最少量 10μg/日を採用し、それぞれを大量群、少量群での用量とし、

ウサギの用量に換算した。

ヒトからウサギへの用量換算において、ヒト等価用量の計算式を用いた

¹⁹⁾

ウサギ用量

(μg/kg) =

(μg/kg) ÷ (

(kg) )

0.33

10

ヒト体重を

60kg、ウサギ体重を 3kg

2.7

0.17μg/kg)

(20.2μg

6.72μg/kg

1.34μg

0.45μg/kg)となる。対照群は T3

3. T3

第

1

1

T3

T3

0

T3

1

1

3

1

(

6)

4.

統計解析は

SPSS for Windows

version21

IBM

測定感度以下の値は、血清

T3

0.2ng/mL

p

2

3

（Bonferroni法）により解析した。全ての検定は両側検定で行い、

p<0.05

11

学的有意とし、統計解析は

SPSS for Windows（version21、IBM、ニューヨーク、

アメリカ合衆国）を用いた。

12

第

3

第

1

1.

25%群では、追加麻酔 1

加投与が困難な程の動きが見られる事もあり、以後の検討は中断した。

50%群では、追加麻酔後 1

し、その間で死亡する個体は認めなかった。

2.

50%群の 6

1

れ、

3

3

表

2、図 6

体温は、追加麻酔前から

1

p=0.063)

2

(37.1±1.4℃ vs

36.3±1.3℃, p<0.005)

1

(158.7±18.0

vs 162.3±23.3

2

/分 vs 149.0±22.6

,

p=0.455)

3

2

(149.0±22.6

/

vs

148.2±14.3

13

収 縮期 血圧は 、追加麻酔前 か ら

1

(66.5±7.5mmHg vs 57.8±10.2mmHg, p=0.047)

2

(66.5±7.5mmHg vs 58.2±10.2mmHg, p=0.087)、3

2

(27.2±11.8mmHg vs 18.5±3.6mmHg, p=0.190)

2

3

(18.5±3.6mmHg vs 23.5±4.2mmHg, p=0.520)

拡張期血圧と同様、追加麻酔前から

2

vs 31.7±5.4mmHg, p=0.563)

3

(31.7±5.4mmHg vs 35.5±3.3mmHg, p=0.063)

3

3

体温では有意な低下傾向は認め、その点に留意して

T3

14

第

2

T3

1. T3

T3

T3

0)と 1

3、図 7

血中

T3

1

2

3

(0.26±0.04 ng/mL, 33.52±24.15 ng/mL,p=0.024, 16.56±11.14ng/mL,p=0.019, 12.00±9.65 ng/mL,p=0.031)。少量群では投与前と 1

(0.54±0.28 ng/mL)

3

(0.45±0.18 ng/mL)

⁹⁾

T3

1

2

ng/mL, 0.28±0.08 ng/mL, 0.28±0.08 ng/mL)

体温では、大量群の投与前から投与

3

(37.2±0.7℃, 37.1℃±0.5℃, p=0.822, 37.1℃±0.4℃, p=0.751,

37.0℃±0.5℃, p=0.420)

1

下を認め

(38.0±0.5℃ vs 37.5℃±0.6℃, p=0.012)

3

(38.0±0.5℃ vs 36.9℃±0.5℃, p=0.05)。

脈拍では、大量群は、投与前と

1

(148.3±18.7

/

vs

157.0±21.4

/

p=0.517)

2

3

p=0.281)。少量群でも、投与前と 1

vs 136.5±22.7

p=0.547)、投与前と 2

15

時間後で有意差のある上昇を認めた(129.3±8.1回/分

vs 150.2±20.0

p=0.041)。

収縮期血圧で、大量群は、麻酔前と

1

2

3

2

(74.7±8.6mmHg vs 55.5±10.2mmHg:p=0.023

拡張期血圧で、大量群は、投与前及び

1

(18.3±8.7mmHg , 21.0±7.5mmHg: p=0.659, 18.8±4.6mmHg:p=0.874, 22.5±9.8mmHg:p=0.481)

2

3

(18.8±4.6mmHg vs 21.8±5.3mmHg:p=0.923)

平均血圧で、大量群は、投与前及び

1

(31.9±7.4mmHg , 33.4±5.5mmHg: p=0.764, 31.1±5.7mmHg:p=0.789, 31.9±6.1mmHg:p=1.000)

2

(45.7±9.6mmHg vs 29.3±7.1mmHg:p=0.042)、 2

3

(29.3±7.1mmHg g vs 33.4±4.4mmHg:p=0.664)

2. T3

個体差が大きいため、投与前

(

0)

1

2

16

後、3時間後での変化量(Δ)を検討した（表

4、図 8）

Δ

1

3

−0.2℃±0.5℃, p=0.420)。少量群では、1

(−0.4±0.2℃, p=0.012)

Δ

1

(8.7±10.2

/

p=0.517)、 2

3

回/分 p=0.571, 11.0±19.8回/分

p=0.281)。少量群も、前述と同様に、 1

(7.2±19.8

/

p=0.547)

2

(20.8±18.1

p=0.041)。

Δ

3

(−8.3±7.5mmHg:p=0.056)

2

低下を認めた(−19.2±13.2 , p=0.023)。

Δ 拡張期血圧で、大量群は、投与前と

1

(2.7±12.7mmHg p=0.659, 0.5±6.7mmHg p=0.874, 4.2±12.2mmHg:p=0.481)

17

第

4

ウサギでの長時間観察のための麻酔は、麻酔偶発関連死亡率の高さに加え、吸 入麻酔での気管挿管の難しさや呼吸抑制が挙げられている。また、麻酔濃度依存 性の血圧低下の報告があることも管理の難しさの一因に挙げられる

¹²⁾

ケタミンやキシラジン等を用いた筋注麻酔は、用量調整は体重での計算となり

16)

我々は、吸入麻酔の難しさから筋肉注射の間欠投与方法で麻酔を維持する事 を検討したが、ウサギ粘液水腫性昏睡モデルのような代謝が低下したウサギに 対して、ケタミンとキシラジンの混合筋注では、初回投与の

25%

25%量での追及は断念し

1

3

¹⁴⁾

ウサギでの死亡は、代謝が低下していたとしても見られなかった。だが、バイタ ルサインの大きな影響として、体温低下が見られることから、実験に支障のない 範囲で、保温等の対策を要する事を確認した。

粘液水腫性昏睡の病態において、未治療または管理不十分な甲状腺機能低下 症を背景に、寒冷や感染症や薬剤等の因子が重層し、低体温性脳症、

CO2

Na

¹⁾

体温と脈拍とでは上昇効果が認められた。一方、血圧に関しては、時間的に用

18

量的にも一定の傾向が見られなかった。この反応性の差異の原因を、血圧は心拍 出量や末梢血管抵抗などの、甲状腺ホルモン以外に多因子性に決定される

²⁰⁾

21 ^）

体温と脈拍で、投与した用量と反応の間にやや異なる傾向がある事も考えら れたが、本研究の用量設定からは用量反応曲線が描けるわけで無く、更なる検討 が必要である。

体温と脈拍の、

1

T4

T3

9

(9cRA)

2

^22-23)

PI3K/Akt

^23-25)

以上から、静注投与された

T3

確実に効く筈の製剤・ルートが選択されている場合、投与１時間後の変化を判定 材料にして用量調整に繋げるべきだからである。

最後に、本研究の限界について考察する。本研究は動物実験であり、麻酔を行

19

うため動物の意識レベル評価が出来ない。また、採血や測定に必須の麻酔の影響 が避けられない事があり、特に今回の麻酔法では体温低下が見られた。また、ウ サギとヒトの間での甲状腺ホルモンへの反応性の種差や、甲状腺全摘後のバイ タルサインでウサギ間の個体差が大きいことも見られた。投薬や採血上の制限 として、採血や薬剤投与ルートを分ける事も考慮したが、シングルルーメンかダ ブルルーメンのカテーテルを選択する事も検討した際に、ウサギの総頸静脈に 挿入しうる細いダブルルーメンカテーテルでは溶血や閉塞が起こったため、本 研究ではシングルルーメンを

1

SpO2

（ディスポオキシプローブ使用）での測定は不安定であり十分なデータが集め られなかった。動脈血採血による測定では、動脈収縮の問題から頻回測定が難し く、動脈ライン設置は更なる侵襲ストレスを与えるため、今回の研究では追求し なかった。

今回、脈拍のような用量による反応差が見られない指標があったが、これは、

今後更に投与用量を細かく設定して、用量反応曲線のどの部分を観ているのか の詳細な検討を行うべき事項と考える。なお、投与後の

T3

1

2

20

第

5

既報のウサギ粘液水腫モデルにケタミンとキシラジンを用いた間欠的麻酔薬 筋注を施すことで、

3

実効ホルモン

T3

体温と脈拍に効果を及ぼした。

粘液水腫性昏睡の治療に必須の甲状腺ホルモン投与においては、早期（投与

1

21

謝辞

本研究を行うにあたって御指導・御鞭撻を賜りました防衛医科大学校総合臨 床部、田中祐司教授に謹んで感謝申し上げます。

動物実験の実施にあたって、多大なる御指導・御支援をいただきました、防衛 医科大学校防衛医学研究センター特殊環境衛生研究部門 藤田真敬教授・１等空 佐、および同部門 白石安永助教・2等陸佐、総合臨床部 大野洋介准教授・2等 陸佐に深く感謝申し上げます。

本研究は、厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「ホルモン 受容機構異常に関する調査研究」からの助成金により実施致しております。関係 各位に御礼申し上げます。

22

略語一覧

DPC：Diagnosis Procedure Combination (診断群分類包括評価) HED

human equivalent dose (

)

PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase(ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ) SPF：Specific Pathogen Free（特定の病原菌が存在しない実験動物）

SpO2：経皮的動脈血酸素飽和度

T3

L-triiodothyronine

L-

T4：L-thyroxine（L-サイロキシン）

9cRA：9-cis retinoic acid(9

23

引用文献

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27

甲状腺機能低下症

心嚢液貯留

↑↓

心拍出量低下

低換気 代謝低下

循環不全

高 CO ² 血症 低 O ² 血症

アシドーシス 低体温症 低Na 血症

中枢神経機能不全 ( 粘液水腫性昏睡 )

脳神経 疾患

薬剤 感染 呼吸器

疾患 心

疾患

寒冷

粘液水腫性昏睡の診断基準と治療方針

¹⁾

1.

矢印の太さが病態形成上の重要性や頻度を示す

病態形成には、ある程度長期の機能低下症の持続が必要と考えられる 原発性機能低下症と中枢性機能低下とでは、病像が若干異なる

28

図

2．ウサギ粘液水腫モデルの作成と確認

A.

気管全面に約

15mm

B.

T3

(n=6)

2

(1.03±0.13 ng/mL vs 0.26±0.07 ng/mL, p<0.0001 )

0 0.5 1 1.5

全摘前

2週後

血中

T3

(n g/m L)

5mm

A

p<0.05

B

尾側 頭側

左側 右側

29

A.

投与前(136) 1時間後(163)

2

3

B.

投与前(121)

1

2

C.

投与前(132)

1

2

3

図

3.

T3

1

3

Ⅱ誘導、感度×8

T3

A.

B.

C.

30

ギ 粘液 水腫 性昏 睡 モデ ル作 成

頚静 脈 カテ ー テル 留置 麻酔

（初 回投 与）

採血 計測

－2週 －1時間

0 1時間 2時間 3時間

麻酔

（追 加）

採血 計測

麻酔

（ 追加

）

採血 計測

麻酔

（ 追加

） 採血

計測

麻酔量 ケタミン

(mg/kg)

キシラジン

(mg/kg)

初回

35 5

追加

50% 17.5 2.5

25% 8.75 1.25

図

4.

2

麻酔薬の追加投与は、初回投与の

1

31

図

5.

+

A.

0

2

Bonferroni

により解析した (n=6)

*：P

1

†：P

2

§

P

0.05

0

3

34 36 38 40

0 1 2 3

体温

( ℃ )

時間(hr)

120 140 160 180 200

0 1 2 3

脈拍

(

/

)

時間

(hr)

§

40 50 60 70 80

0 1 2 3

収縮期血圧

(m m H g)

時間

(hr)

0 10 20 30 40

0 1 2 3

拡張期血圧

(m m H g)

時間(hr)

C D

A

20 30 40 50 60

0 1 2 3

平均血圧

(m m H g)

時間

(hr)

E B

† §

32

ウサ ギ 粘液 水腫 性 昏睡 モデ ル作

成 頚

静 脈 カテ ーテ ル 留置 麻酔

（ 初回 投 与）

採血 計測

－2週 －1時間

0 1時間 2時間 3時間

図1. ウサギ粘液水腫性昏睡モデルを用いた甲状腺ホルモン（T3）静注 ウサギ粘液水腫性昏睡モデル作成2週後、甲状腺ホルモン（T3）を

単回静脈投与した。用量はヒトにおけるヒト等価用量(Human equivalent dose) の計算式から換算した。

麻酔

（追 加

）

採血 計測

麻酔

（追 加

）

採血 計測

麻酔

（追 加

）

採血 計測

群

T3(μg/kg)

6.72

0.45

0

単回 静注

図

6

1

T3

0)

麻酔薬の追加筋注は、採血や測定後に実施

T3

6.72μg/kg

0.45μg/kg

0μg/kg(T3

6

T3

5mL

−

麻酔量は以下の量を左臀部に筋注した

初回：ケタミン(35mg/kg)+キシラジン(5mg/kg) 追加：ケタミン

(17.5mg/kg)+

(2.5mg/kg)

採血は各回

2mL

33

図

7.

T3

平均)の経時的変化

大量群、少量群、対照群の

3

6

A.

T3

E.

*、**

P

0.05

0

1

†

††

2

§、§§

P

0.05

0

3

*

†

§

**

††

§§

0.1

1 10 100

0 1 2 3

血中総

T3(ng/ dL )

時間(hr)

34 36 38 40

0 1 2 3

体温

( ℃ )

時間(hr)

100 120 140 160 180 200

0 1 2 3

脈拍

(

/

)

時間(hr)

A B C

D E F

** 1. *

*

§

†† §§

†

40 50 60 70 80 90

0 1 2 3

収縮期血圧

(mmHg )

時間

(hr)

20 30 40 50 60

0 1 2 3

平均血圧

(m m H g)

時間(hr)

0

10 20 30 40 50

0 1 2 3

拡張期血圧

(m m H g)

時間(hr)

34

図

8.

T3

3

6

A. ΔT3、B.

E. Δ

*

**

P

0.05

0

1

†、††：P

2

§、§§：P

3

*

†

§

**

††

§§

0 10 20 30 40 50 60

0 1 2 3

Δ T3 (ng /mL)

時間

(hr)

-2 -1 0 1

0 1 2 3

Δ

( ℃ )

時間

(hr)

-40 -20 0 20 40 60

0 1 2 3

Δ

/

時間

(hr)

-40 -20 0 20

0 1 2 3

Δ

(mmH g)

時間

(hr)

-40 -30 -20 -10 0 10 20

0 1 2 3

Δ

(mmH g)

時間

(hr)

-45 -30 -15 0 15

0 1 2 3

Δ

(m m Hg)

時間

(hr)

A B C

D E F

†† §§ *

†

†

§

§

35

表１．粘液水腫性昏睡の治療指針 甲状腺ホルモン投与

T4

経鼻胃管より

L-T4 50～200μg/日

50

100μg/

T3

～50μg/日で

T4

鼻カニュ−レで

0.5～1.0L/分より開始

重篤例では早期に気管内挿管下の人工呼吸管理を考慮 循環管理

中心静脈圧を測定しながら輸液量を調整

収縮期血圧

80mmHg

毛布や室温調整による保温（電気毛布等による加温は禁忌）

電解質異常

低

Na

副腎皮質ホルモン投与 ヒドロコルチゾンを静脈投与

甲状腺ホルモン剤の投与に先行して、ヒドロコルチゾン

100

300mg

8

100mg

が否定されるまで漸減継続する 誘因への対策 抗菌薬投与

誘因と考えられる薬剤の中止

粘液水腫性昏睡の診断基準と治療方針

¹⁾

⁵⁾ )、あるいは T3 75μg/日以上)がよ

(

T4

¹⁾