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[総説]熱帯油脂と生活習慣病(粥状硬化症、癌): 沖縄地域学リポジトリ

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Title

[総説]熱帯油脂と生活習慣病(粥状硬化症、癌)

Author(s)

戸田, 隆義; 岩崎, 公典; 稲福, 征志; 屋, 宏典

Citation

南方資源利用技術研究会誌 = Journal of the society tropical

resources technologists, 18(1): 9-24

Issue Date

2002-10-01

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12001/14186

(2)

南方資源利用技術研 究会誌 vol.18No.1 9-24 2002

熱帯油脂 と生活習慣病 (

粥状硬化症、癌)

戸 田 隆 義 '・岩 崎 公 典 = ・稲 福 征 志 '''・屋 宏 典 =

●琉球大学医学部臨床検査 医学講座,=琉球大学遺伝子実験セ ンター遺伝資源応用分野 日暮琉球大学大学院農学研 究科

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TakayoshiToda',HironoriIwasakiH MasashiInafukuH ',HirosukeOkuH

'DePartmentofClinicalLabwaioryMedicine, SchoolofMedicine,UniversityoftheRyukyus.

HcenterofMolecuhlrBioscience,tTniversityofthe

R

yukyus. ‥ ●colkgeofAgriculture,tlniversi& oftheRyukyus.

Keywords:TroplCaloils,Life-stylerelateddisease,Atherosclerosis,Cancer

1.はじめに

栄養の病態生理 には,栄養失調症 と栄養過剰 症があるが,先進国においては栄養過剰症其 れ 自体 と栄養過剰 に伴 う二次的栄養失調 (欠乏) 症が問題であることは言 うまで もない。食用油 脂の人体 に及ぼす影響 は複雑で多岐に渡 ってい るが,今 日生活習慣病 とされている心筋梗塞や 脳梗塞の原因 となる粥状硬化症や生命 をおびや かす重篤 な疾患である痛 の発症進展 には,脂肪 の過剰摂取が関与 していることが多 くの研究者 によって指摘 されてい る(い。 熱帯抽 (Tropical oils) には,通常熱帯 地域 で産生 され るパ ーム 袖,パ ーム核 油,ココナ ツ油 が含 まれ

-

2

',食品 や石鹸,塗料 な どの非食品の材料 として用い ら ■沖縄 県西原町上原207 =沖縄 県丙原 町千 原一番 地

=■

沖縄 県西 原町千原一 番地 れている。熱帯油脂の栄養学的評価 に関 しては, パーム油 は飽和脂肪酸 に富んでいるが,脂肪酸 組 成 か ら予 期 した ほ ど総 コ レス テ ロー ル や LDLコレステロールを上昇 させ ない し,抗酸化 剤 を含 んでお り,健康 に とって有益である とい う見解があ る(3'。一方,ZhangとKestelootらは 香港 とシンガポールにおける死因を調査研究 し た結果,痛での死亡率 は両国間で有為差 はみ ら れなか ったが,虚血性心疾患 による死亡率 は, 男 で は2.98倍,女 では3.14倍,シ ンガポールが 香港 よ りも高かった と報告 している。彼等 は, その原因 として シンガポールではココナツ油や パーム油の摂取が多いためであると推定 してい る一㌔ この様 に,熱帯油脂 の栄養学的評価 は必 ず しも一致 していないが,食用油脂 は生活習慣 病 における役割が大 きいことか ら,本総説では, 熱帯油脂の栄養生理学及び過剰摂取 に伴 う粥状 硬化 症 と癌 の2大生 活習慣 病 との関わ りにつ

(3)

南方資源利用技術研究会誌

表 1.熱帯油脂の脂肪酸組成

CrudeN8Jayslan palm oM

Palrnkernel Coconut

oH oil C 6:0 C 8:0 CIO二O C12:0 C14:0 C16:0 C16:1 C18:0 C18:1 18:2 C18:3 C20:0 SFAt (SCFA)b (MCFA)C (LCFA)a MUFA。 PUFA† 1 0 7 1 4 9 3 3 3 5 1 4 0 6 〓 l 。 . 1 . 43 . 0 . 4 . 39 . 10 . 0 . 0 . 49 . 一 1 48 00 ー。

Saturatedfattyacids. ShortchairlSFA.

ModlUm ChainSFA.

LongchainSFA.

Monounsaturatodla廿yacids. Polyunsaturatedfa廿yacids.

いて論 じてみ たい。

2.

熱 帯油脂の脂肪 酸組成, 物 理化 学 的 および栄養学的特徴 油脂 は,水 に不 溶性 で トリグ リセ リ ドが主成 分 であ り

,

油 (oil) は常 温 で液体状 であ り固体 油 (fat)は固形状 と定義 されてい る(5'。パ ーム 油 はオ イルパ ームの果 肉部 か ら得 られ る国状油 脂 で,その脂肪 酸組 成 は,パ ル ミチ ン酸 とオ レ イ ン酸 が 多 く (表 1)`G',オ レイ ン- リ ノー ル 酸系油脂 に分類 されてい る。パ ーム油 には,肝 臓 の コ レステ ロール産生 に関与 す るHMG-CoA 還元酵素 の機 能 を抑制す る トコ トリユ ノールが 多量 に含 まれ てお り

L

7

',さ らに ビ タ ミンAの前 駆物 質であ るカロチ ンや コ レステ ロールや ステ ロイ ドホルモ ンの前駆物質であるフィ トステロー ル も豊 富 で あ る`H'。Osimら伯、は,新 鮮 なパ ー ム油 と熱で酸化 させ たパ ーム油 の ラ ッ トの基礎 代 謝 に及 ぼす影響 を調べ た実験 で,新鮮 なパ ー ム油 の方が熱 で酸化 させ たパ ーム油 よ りも体 に 2 0 0 0 0 0 0 4 4 1 2 2 0 1 4 5 0 3 . 4 . 48 . 16 . 8 . 言 15 . 2 . 言 82 7 糾 1l l5 . 2 O O O O O O O O O O O O O (U O 1 . 8 6 47 . 18 . 9 . 言 6 . 2 . 一 92 15 65 12 6 2 とって有効 であ る と報告 してい る。新鮮 なパ ー ム油 は,硫 黄 を含 む ア ミノ酸 の代 謝改 善rl`",蛋 白合成 の効率化 や性 ホルモ ンの機 能改善 な どの 作 用 が あ る こ と も報 告 され て い る`11)。 血栓 症 を引 き起 こす血小板 の凝 集 は,多価 不飽和脂肪 酸 や魚油 で は抑制 され るL1211が,飽和 脂肪酸 で は 克進 す る と報告 されてい る'13'。 しか しなが ら, パ ーム油 の血小板凝集 に及ぼす影響 に関 しては, 抑 制 す る とい う見解 (14Jと克 進 させ る とい う相 反 した見解 `15、が あ る。 パ ー ム油 の主 な構 成飽 和 脂肪 酸 であ るパ ル ミチ ン酸 は,ミリスチ ン酸 や ラウ リン酸 よ りも血清 コ レステ ロール上昇作 用 が弱 い こ とが報告 されてい る116)。 叉,パ ーム 油 を構 成す る主 な トリグ リセ リ ドのαの位置 に パ ル ミチ ン酸 が存 在 してい るため に,血清 コ レ ステ ロールの上昇作用 が ない と考 え られてい る が り7',バ ターの様 な動物性脂肪 で はパ ル ミチ ン 酸が I9位 に存在 してい るため高脂血症 や粥状硬 化惹起性 が あ る とす る報告 もあ るL18'。 ココナ ツ油 とパ ーム核油 を構 成す る主 な脂肪

(4)

Vol.18No.12002 芋 .Trj 図- 1:ヒト冠動脈の繊維細胞性内膜肥厚病変 (左)と粥腫病変 (右) 左は内腔が広く.右は内腔がほぼ閉塞状態である。 C

:

コレステリン結晶,L内腔. 酸 はラウリン酸であ り,この両者 はラウリン系 油脂 に分類 されている。 ココナツ油 を構成す る その他の脂肪酸 として,カプ リル酸,カプ リン 酸,ミリスチ ン酸 などの炭素鎖の短い飽和脂肪 酸 が あ る (表1)。 パ ーム核 油 の脂肪 酸組 成 (表 1) は,ココナ ツ油 よ りもオ レイ ン酸 や リ ノール酸が若干多 く,両者の特性 は近似 してい るが,パーム核油 にはオ レイ ン酸が多いため, 水素添加 によって融点の異 なる製品 をつ くれる 利点がある(6)。 しか し,ココナツ油 とパ ーム核 油 には飽和脂肪酸が多いため酸化 しに くいが, 加水分解 によって劣化 しやすい とい う欠点 もあ る。 ココナツ油 とパーム核油は安定 した保存性, 淡 白な風味,乳脂 に類似 しているな どの特徴が あるため,ビスケ ッ ト,クッキーなどのコーティ ング,ク リーム用油脂,マーガ リンの材料 とし て用 い られてい る(19)。 ココナ ツ油 やパ ーム核 油か ら作 られる中鎖 トリグリセ リ ド(MCT)の 代謝 については,梶本の詳細 な総説(201があるが, MCTは カプロン酸 や カプ リル酸 を主成分 と し ているため,腸管内で速やかに消化吸収 され肝 臓 で も代謝 されやすい。通常,経 口摂取 された 脂肪 は小腸 内で水解 され,小腸粘膜細胞 に吸収 され,小腸細胞 内で再エステル化 されてカイロ ミクロ ンに合成 されるが,MCTは′」、腸 の粘膜 上皮細胞でカイロミクロンに合成 されることな く,門脈 に直接吸収 されることが知 られている。 I:内膜.Mヰ 膜.T:血栓 この様 な代謝特性 を利用 してMCTは,てんか ん患者,嚢胞繊維症,腸 の切 除術後 な どの疾患 や病態 の治療 に用 い られている(2)・22123)。 また, 特殊 な特発性新生児乳 び胸水 の患者 にMCTミ ルクを経 口投与す ると,カイロ ミクロンを含 む 胸水が消失 した との報告 もある(2㌔

3.

ヒ トおよび動物モデル における粥状硬 化症の特徴 動脈硬化症 は動脈壁 の硬化,肥厚,壁構造の 改築が特徴 である。人体の諸臓器は血管結合組 織 と実質細胞 で構成 されているか ら,どの臓器 にも動脈硬化症 はお こ り,その臓器 を構成する 組織 の壊死 と臓器の機能不全 を引 き起 こす可能 性がある。心臓 の筋 肉を養 っている冠動脈や脳 を養 っている脳動脈 に動脈硬化症がお こると, 心筋梗塞や脳梗塞にな り,その障害の程度によっ て最悪の場合は死亡することは言 うまで もない。 動脈硬化症 には,1)粥状硬化症,2)メ ンケ ベルグ型の中膜石灰化症,3)小畑動脈硬化症 の3種類があるが,脂質の過剰摂取 によって起 る動脈硬化症 は,粥状硬化症である。粥状硬化 症の成因学説 には種 々の学説が提唱 されている が,脂 質学説 は,食餌性脂肪 の過剰摂取や遺伝 による高脂血症の役割 を重視 した重要 な粥状硬 化症 の成 因学説 の一つであ る(25)。 内膜 の平滑 筋細胞 の増生 に よる繊維細胞性 内膜肥厚病変

(5)

南方資源利用技術研究会誌 図一 2:ヒト正常心筋組織 (左)と心筋梗塞病変 (右) 右には繊維化と濃 く染まった虚血性心筋病変がみられる。 F:繊維化一l:虚血性心筋病変.L:心内腔 (図- 1左 ) は,加齢 によって生理 的 に起 る病 変である。 もちろん例外 はあるが,繊維細胞性 内膜肥厚病変だけで血流が悪 くなって狭心症 を 起 こす ことがあって も,通常 は心筋梗塞 まで に は至 らない。粥腫病変 は繊維細胞性内膜月巴厚病 変に脂肪 を食色 した泡沫細胞が多数出現 した り, 細胞外 に内膜細胞や泡沫細胞 などの変性壊死 に よる崩壊産物の沈着や コレステ リン結晶が形成 されている状態である。図-1 (右) は,さら に血栓が形成 され,血管内腔が閉塞 して血液が 流れな くなった状態で心筋梗塞 を引 き起 こす。 図-2 (左 )は,正常心筋組織 を示 している。 図-2 (右) には,古 い心筋梗塞 による繊維化 と新 しい心筋梗塞のために心臓 の筋 肉組織 が赤 く濃 く染 まっているが,冠動脈が血栓 によって 閉塞 した結果,心筋組織が壊死 を起 こ した状態 を示 している。粥状硬化症の動物モデル として, 多数の動物が用 い られているが,著者 らが用い て きたブタ,ニ ワ トリ,ウズ ラについて若干紹 介 してみたい。 ブタの心臓 は ヒ トの心臓 と近似 してお り,ビタ ミンDの単独投与 だけで も,ヒ トの冠状動脈の粥状硬化 に類似 した病変が作成 で きる(26). しか しなが ら,ブタは実験 のための スペースや実験食の摂取量が多量であるなどコ ス トの問題がある。又,比較的 よ く用 い られて いるラッ トは,コレステロールの投与 によって 高脂血症は惹起 されて も粥状硬化病変 は作成 し に くい と言 った問題点がある。 ウズ ラは比較的 小型で取 り扱 いが容易 で,コレステロールの経 口投与 により高脂血症が惹起 されやすいこと(27), さらに,大動脈壁 に平滑筋細胞 だけでな く脂質 の貧食が旺盛 な繊維芽細胞があ り粥状硬化病変 が惹起 されやす い とい う特徴 があ る(2㌔ これ らの粥状硬化病変 に見 られる内膜細胞の増生 と 変性壊死,泡沫細胞形成,血栓形成 な どには, コレステロールや種 々の血清成分が複雑 に関与 している。 また,ヒ トや実験動物の粥状硬化病 変 を特徴ずける泡沫細胞 は,単 に脂肪 を貧食 し 変性壊死 になるだけではな く,PDGFなどの細 胞増殖 因子 などを積極的 に産生 し,粥状硬化病 変 を進行 させている(29・30)0

4.

ヒ トおよび実験動物における熱帯油脂

の粥状硬化惹起性 Hegstedら(31)は,36種類の実験食 を用いて ヒ トにおける各種飽和脂肪酸の高脂血症誘発度 を 検討 している。則 ち,ミリスチ ン酸 (C14:0), パ ル ミチ ン酸 (C16:0),ラウ リン酸 (C12:0) の順 に高脂血症誘発作用が強 く,ステア リン酸 (C18:0) は,オ レイ ン酸 (C18:1) と同 じく高 脂血症誘発 に対 しては殆 ど影響 を及ぼ さなかっ た と報告 しているoMar uzukiら(32)は,飽和脂 肪酸 に富むパーム油 もしくは,多価不飽和脂肪 酸 に富 む大豆油 を5週間,料理用油 として用 い

(6)

Vol.18No.12002 た際の思春期 の学生 の血清脂 質の変化 を観察 し た。 パ ーム油摂 取群 で,アポA-IとアポBが上 昇 し,大豆油摂取群 で血清 トリグ リセ リ ドが上 界 したが,血清総 コ レステ ロール,LDLコ レス テ ロール,HDLコ レステ ロー ルの値 につ い て は,両者 間で差異 は認 め られなか った と報告 し ている。思春期 の学隼の血清脂 質のデー タを単 純 に大 人に応用す るこ とはで きないが,少 な く とも思春期 の学生 におけるパーム油 の経 口摂取 は血清脂 質 には悪影響 を及ぼ さない と報告 して いる。又,Ngら「331は20才か ら34才 までのマ レー シア人ボ ラ ンテ ィアに, 1) ココナ ツ油,パ ー ム油,ココナ ツ油 をそれぞれ5週 間間隔で与 え た グルー プ,2) ココナ ツ油,コー ン油,ココ ナ ツ油 をそれぞれ5週 間間隔で与 えたグループ, 3) ココナツ油のみを15週 間連続で与 えたグルー プの3つの実験群 を作 成 し,各実験 群 における 血清脂 質 レベルを比較検討 している。 ココナツ 油 のみ を摂 取 したグループでは,血清総 コレス テロール値が増加 したが,LDIノHDL比 は不変で あった。 一方,パーム油 とコー ン油 を摂取 した グル ー プで は,総 コ レス テ ロ ー ルが 減 少 し, LDIノHDL比 も減 少 した と報 告 している。 パ ー ム核 油や ココナツ油 な どの熱帯 油脂 は ミリスチ ン酸 よりもラウリン酸が豊富で,バ ターは ミリス チ ン酸 よりもパル ミチ ン酸が豊富で,牛脂やラー ドはパル ミチ ン酸 とステア リン酸 に富 んでいる とい う特徴がある。Parkら(34Jは,総脂肪お よび コレステロール量 を成 人男子の摂取量 と近似 し た条件 で, 1) ラウリン酸 と ミリスチ ン酸 に富 む実験 食, 2) ミリスチ ン酸 とパ ル ミチ ン酸 に 富 む実験 食,3)パル ミチ ン酸 とステア リン酸 に富 む実験 食 を作 成 し,これ らの飽和脂肪 酸 の 健康 な成人男子の血清脂質 とリポタンパクパ ター ン,血液 中単核 球 における低比重 リポ タンパ ク の分解 について検 討 している。各種 の飽和脂肪 酸 の リポ タンパ ク代 謝 に及ぼす影響 には若干 の 差異があったが,血清総 コレステロール とLDL コレステロールには有為差 は認 め られなかった と報告 している。 ココナツ油 は,ハー ドバ ター, マーガリン,シ ョー トニ ングなどの原料 として も 用い られていることは既 に述べたが,バ ターは飽 和 脂肪 酸が 多 く,少量ではあるが コレステロー ルを含んでいるため,飽和脂肪 酸が少 ないマ-が )ンないマ-が粥状 硬化惹起性ないマ-が少 な く,食

にも好 ましい と考 えられ多屋 に消 費 される倣い'りにある。 しか し,マ-ガ、リン製造過 程で小ず る トランス 酸の過剰摂取 は心

管系の粥状硬化

性疾ノ佳日二 まれているラウリン酸 に富 む食事 と トランス酸 に富 む食事 を人に摂 食 させ,血清脂 質や リポ タ ンパ クの 変 化 を比 較 検 討 して い る。 血 清 の LDIノHDL比 は,ラウリン酸 に富 む食事 を摂取 し た人 よ りも トランス酸 に富 む食事 を摂取 した人 の方が高か った と報 告 している。 さらに,彼等 は飽和脂肪酸や トランス酸 の摂取 は控 えるべ き であるが,固形の脂肪が必要 な食rlllTを作 る際 に, トランス酸 に富 む油脂 の代 用 としてラウリン酸 に富 む熱帯油脂 を用 いることが よ り賢明である と述べている。 著者 らは コレステロールを付 加 しない条件で,マーガリンとバ ターをそれぞれ20 0/.含 む飼料 をブ タに与 える と,バ ター投 与群 の 冠動脈 に泡沫細胞 を交 える内膜肥厚が惹起 され た。 マーガ リンを授 与 したブ タの冠動脈 には, 明 らかにバ ター よ りも軽 度の内膜肥厚が出現す るのみであった。 しか しなが ら,マーガリンより もトランス酸の含量が多かったコーティングファッ トを投 与 した群 では,マーガ リン投 与群 よ りも 血清 コレステロール値 も高 く,内膜肥厚 も高度 であったtう7'。 又,Cho(脚 は各種脂肪酸 の冠動脈 組織への取 り込み をinvitroで比較検 討 して, リノール酸 やエ ライジ ン酸 はオ レイン酸 やパ ル ミチ ン酸 よ りも冠動脈組織 中の コレステロール エステル分画-の取 り込み率が低 かった と報苦 している。このことから トランス酸はコレステロー ルエステルを作 りに くいために,泡沫細胞がで き に くい可 能性が考 えられる。著者 らは,粥状硬 化症の実験 モデル として種 々の利点がある通常 の市 販 日本 ウズ ラし36,40,4日や粥状 硬 化 易 発 症 性

(7)

(LAP)ウズラ'4243・441を用いて粥状硬化症の成 因 や種 々の食用油脂の粥状硬化惹起性 について検 討 して きた。未 2は,ウズラを用いて粥状硬化 惹起性 について検討 した種 々の食用油脂 を示 し ているt453。 各種の油脂 を15%,コレステロール を2%の割合で混合 して実験飼料 を作成 し,過 常の市販 日本ウズラに3か月間自由摂食させた。 実験終了後,採取 した血清 と肝臓組織 中のコレ ステロール,トリグリセ リド,リン脂質を分析 し, 採取 した.L行郡人動脈の内膜肥厚度を計測 した。 油脂の特徴 を構成脂肪酸および動脈硬化惹起性 と関連ずけて把握するために,22個の変数 を用 表2.実験に使用 した食餌脂肪 Corn (叩=13)

Hydrogenated-Cot.n (n- 10) Soy(M=10)

Hydrogenated・Soy(〟- 10) Rape (〝=9)

Hydrogenated・Rape(n-8) Sa田ower(刀-9) Olive(n-4) Macadamla(〟-9) Coconut(∼-5) MCT(〟-4) Fish(和-9)

Hydrogenated-Fish(n-9) MCT十FISh(乃=5) MCT+Hydrogenated-Fish(

≡4) Lard(〟-8) Myristicacid(n-6) PalrnitICacid(n-6) Oteicacid(〃=5) 表

3.

主成分分析に採用 した変数 Fattyacid

cumponcntsof LIPldconlpt)nentS d】elaryfat LtH二u C IO二O C l'2:0 C14:O C16:0 C16:1 C 18:O C は .1 tlan†・C 1とl.1 C l∼う:2 C 川.3(a) C2U:4 C2ll:5 C:ZlJ:6 SerLIlll

TotalCholestero)(TC) Freecholesterol(FC)

odo()reSlerLhedrh()leslt▲rOl(Eo^o) Triglyceride(TC)

L)vcr

Totalcholesterol(TC) Freecholest.erL)I(FC)

o/.ofesterはedcholestel・ol(E%) TriglyCeride(TG) 南 方資源 利用技術研 究 会誌 いて主成分 分析`46)を行 なった (表3)O 図 - 3 か ら第一主成分 と動脈硬化指数 との間には,相 関係数-0.71(危険率<0.01)の強い負の相関が あることがわかる。図- 4を見る と,血清脂質 お よび肝臓脂 質は,第一主成分 に対 して高い負 の負荷量 を持 ち,動脈硬化 を惹起 する田子であ る こ とが 分 か る。 さ らに中鎖 脂肪 酸 (C8:0, clO:0)と多価 不 飽 和 脂 肪 酸 (C20:4,C20:5, C22:6)は高 い正 の負荷量 を示 し,動脈硬化 発 症 に対 して抑制 的であ った。 図- 5は実験 に 用 いた油脂類の主成分得点 を示 しているが,オ レイ ン酸含量 の高いオ リーブ油,マ カデ ミア油 では得点が低 く,粥状硬化惹起が強い ことを示 8 ′b 4 つ l

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tl4.1一 pく0.01 10 20 ^tbcTOICIcroticindex 図- 3:第一主成分 と動脈硬化指数 との相関 (Ref.45) -1.0 -0.8-0.6 10.4-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1,0 FACtOrloading

-4:

第一主成分に対する各変数の因子負 荷量

(8)

Vol.18No.12002 唆 している0-万,多価不飽和脂肪酸 に富 む魚 油や中鎖脂肪酸 に富 む

MCT

では得点が高 く, 粥状硬化惹起性が弱いことが示 された。 -6 -4 ・2

0

2 4 6 FirstprlnC]PalconpoJICntSCOrCS H・.Hydrogenatedtats,

一5

:食餌脂肪の第一主成分得点

(

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f

.

45)

5.

実験 的発癌 および ヒ ト癌 の発 生進展機 序 腫傷 は身体 を構成するあ らゆる細胞か ら発生 するが,特 に悪性腫燐 は細胞増殖が 自立的かつ 無 目的であ り,個体 を死 に至 ら しめるとい う特 徴がある。偏平上皮,膜上皮,移行上皮 な どの 上皮 に類似す る悪性上皮性腺癌 を癌腫 と呼 び, 骨細胞,脂肪細胞 な どの非上皮性細胞 に類似す る悪 性 非 上 皮性 腫 場 を肉腫 と呼 ん で い る。 Berenblum'47'は,マ ウスの皮膚 にベ ンゾピレン を塗 った後 にクロ トン油 を塗 ると皮膚癌の発生 が増強 されるが,クロ トン油 を塗 った後 にベ ン ゾピレンを塗ると癌の発生が増強 されない こと を兄い出 し報告 している。その後の数多 くの研 究 によって,化学的皮膚癌 にはイニシエーシ ョ ンとプロモーシ ョンの過程があるとい う発癌の

2

段階説が提唱 されるに至 ったL4㌔ イニシエー ションの段階ではイニ シエー ター とい う変異原 物質が,遺伝子 を直接障害 し遺伝情報 の変異 を 惹起 させ,プロモーションの段階では,プロモー タ- とい う物質が,橡 内の遺伝子 に直接的 に作 用 しないで,細胞表面の レセプター,細胞質や 核 内の蛋 白などを介 して遺伝子の発現 を修飾す る と考 えられている'J。'. さらに,プロモー ショ ンの過程 にはイニ シエーシ ョンを受けた起始細 胞 が癌細胞 に転 化 す るconversionと癌細胞 が 増殖す るpropagationの段 階があ ることが知 ら れている(5㌔ ヒ トの癌 はI^)岡的要因 と外因的要田の相互作 用 によって,種 々の遺伝子の変化が多段階的に 蓄積 して発生進展す る とされてお り, 1)早期 の変化 (initiation),2)良性腺癌か ら悪性腰板 への変化 (conversion),3)癌が浸潤あるいは 転 移 能 を獲 得 す る過程 (progression) に分 け て考 えられている。 また痛の発生進展の分子41. 物学的機序 と しては, 1)ゲノムの不安定性 に よる種 々の遺伝子の異常が蓄積 しなが ら癖が多 段 階 的 に進行 す る過程 (Geneticpathway)と, 2)嬉抑制遺伝子の プロモー ター領域 に存在す るCpG配列 の豊富 な領域 の シ トシンの メチル 化 が癌 発生 にかか わる過程 (Epigeneticpat h-way)などが考えられている`5.'。図-6は,止常 大腸粘膜 (左) と腺癌 (右) を示 しているO正 常大腸粘膜では,粘液 を有す る盃細胞が整然 と 並 んで,規則正 しい腺管構造 を吉l=. しているO-方,大腸腺癌 は,粘膜上皮の粘液がほ とん ど消 失 し,核 は大小不 同で,クロマチ ンが多いため に濃 くなっている。 これ らの嬬細胞 は,大小不 同の不規則 な腺管 を形成 している。大腸癌 は遺 伝子 レベルで癌の発生機序が よ く検討 されてい る代 表 的痛 の一 つで あ るが,1)Vogelsteinの Adenomacarcinomasequence説.2)Denovo 発癌説,3)ミスマ ッチ修復機構 の異常 による 発癌過程が知 られている<52'。図-7は Adenoma carcinomasequence説 と ミスマ ッチ修復説 との 相互関係 を示 してい るl矧。Kjnzler`54'らは,ape 遺伝 子 やBc12遺伝子が大腸癌早期 にお ける細 胞死 に関与 している と報告 している。Gryfe'5

5-らは,大腸癌 の プロモー シ ョン段 階 において, K-ras遺伝子が関与 していることを報告 してい

(9)

南 方資 源利 用技術研 究会誌 APC遺伝子(5q) 図- 6:正常大腸粘膜 (左) と大腸腺癌組織像 (右) A:不規則な管腔.N:豊富な粘液 と核の規則的配列 953遺伝子(17q) 変異 .欠失

K-

r

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遺伝子変異 変異 ・欠失

]

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V

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18q(βCC遺伝子 ?その他)欠失 22q(NF2遺伝子 ?その他)欠失 8q欠失 T TGFβreceptortypeⅡ遺伝子変異など T DNA複製系の異常

(

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2

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遺伝子変異その他) 図-7:大腸Adenoma-carcinomasequenceにおける遺伝子異常

る。 さ らに,大 腸 癌 の発 癌 の最 終段 階 に は,

D

C

Cやp53な どの癌抑制遺伝 子 が 関与 してい ることが報告 されている(54)が,各種の組織 によっ て癌の発生進展機序 も異 なっている(56,57).

6. ヒ ト癌および実験的発癌 と熱帯油脂

の関わ り 発癌の外 因の中で も多量の脂肪摂取 は大腸癌, 乳癌,子宮 内膜癌,牌臓痛,前立腺癌 な どの悪 性上皮性腫嵯 (症)の重要 なプロモー ター とな ることが,疫学及び動物実験研究 によって報告 されている(1)。高脂肪食 は,ア ン ドロゲ ンか ら エス トロゲ ンへの変換 をうながす ことか ら,エ ス トロゲ ンが関与す る乳癌や子宮内膜癌の危険 因子 となるこ とは容易 に想像 され る(58).癌 の 発生進展の どの段階で,どの分子 を標 的 として 脂質が関与 して くるのか詳細 な機序 は明 らかで はないが,近年の分子生物学 の進歩 とともに, 遺伝子 レベルでの研究が活発 に行 なわれて きて い る。Jiangら(59)は,人の培養癌細胞 を用 いた invitroの実験系で,N-6の多価不飽和脂肪酸の 一つであるγリノ レン酸 は癌の転移抑制遺伝子 であるnm-23遺伝子の発現 を促進することによっ て,腫痕の転移 を抑制す る可能性があることを 報告 している。又,数種類 の ヒ トの悪性腫痕 に は,HTLV-1,EBV,パ ピローマ ウイルスなどの ウイルスが関与することが明 らかになってきてい るが,パ ピローマウイルスは,RB (60)やp53(61)

(10)

Vol.18No.12002 な どの癌 抑 制 遺伝 子 を不 活 化 す る こ とが 報 告 され てい る。 叉,ヒ トパ ピローーマ ウイルス16の トラ ンス ジェニ ックマ ウスモデ ル を用 い て,皮 膚癌 と子宮癌 の発生 に及ぼすn-6脂肪酸 の リノー ル酸 の影 響 につ い て の研 究 に よる と, ヒ トパ ピローマ ウ イル ス遺伝 子 の発現 と リノー ル酸 は皮膚癌 の発生 を促 進す るこ とが報告 されてい る (5

8

)

0

大腸癌 の イニ シエ ー ターは明 らかではないが, プ ロモ ー ター と して は, 1)高脂肪 食の過剰摂 覗 (62,63',2) 2次 胆 汁 酸 の過剰 分泌〔64・65',3) 食物繊維 の摂取不足 `66)な ど,脂 質 との関 わ りが 重 要 で あ る と考 え られ てい る。Reddyr62・67)は, コー ン油,牛脂 ,サ フ ラワー油 ,ラー ドは大 腸 癌 の発生 を促 進 す るが,オ リー ブ油 ,ココナ ツ 油,魚油 は大腸 癌 の発生 を促 進 しなか った と報 告 し,高脂肪 食 は2次胆 汁酸 の産生克進 を介 し て大腸癌 の発生進展 に対 して促進作 用 を有 して い る と推 定 してい る。一方,魚油 や トラ ンス酸 に大腸癌 の発生 進展 に促 進効果 が ない こ とは, 粘膜 の オルニチ ン脱 炭酸酵素活性,2次胆 汁酸, プロス タグラ ンジ ン合成へ の影響 を介 してい る と報 告 して い る。 Plk3活 性 が 上 昇 す る と, Cdc25Cの不 活化 に よってG2/Mの移行 期 にお い て細 胞 周 期 が停 止 す る こ とが 知 られ て い る '68)0 Daiら(69)は,アゾキシメタン(AOM)によっ て誘発 され た大腸癌 が,低脂肪 や魚油 の投 与 よ りもコー ン油 の投与 に よって腫壕 の発生 が促進 され,Plk3活性 が低 下 してい る こ とを兄い出 し ている。Zhangら(70)は, トランスジェニ ックマ ウ スに,牛脂 ,バ ター,ラー ド,コー ン油 で作 成 し た高脂肪 食 を授 与 して,大腸 と小腸 での各種 脂 質の変異 原性 を調べ たが,調 理 されてい ない脂 質 には変異原性 はないこと,す なわちイニ シエー ターではない と報 告 している。諸般 の事 情 (71)の ためか,他 の油脂 に比較 して熱帯 油脂 と発癌 に 関す る研 究報 告 は乏 しい様 であ るが,本総説 の 主題 であ る熱帯油脂 と大腸癌 お よび乳癌 との関 わ りにつ いての研 究報告 について概観 してみ た い。Chenら{1)は,中鎖 脂肪 酸 を主 と した トリ グ リセ リ ドに富 む ココナ ツ油,モ ノ不飽和脂肪 酸 に富 む オ リー ブ油,n-3多価 不 飽和 脂肪 酸 に 富 む魚油 は,大腸癌 の プ ロモ ー ター作用 が ない と報 告 して い る。Quilliotら(72)は,大腸 癌 の発 癌 剤 と して メチ ルニ トロ ソウ レア を川 い て

,8

% も し くは24%の水 素 添 加 コ コナ ツ油 と1日 24mgの フ ィ トステ ロール を組 み合 わせ て ラ ッ トに摂 食 させ,糞便 中の ステ ロー ルの排 出 につ いて検 討 してい る。水素添加 ココナ ツ油 は,大 腸腫癌 の発生率 を促進 させ たが,フ ィ トステロー ルは,腫癌 の発生 頻度 には影響 を与 えなか った と報 告 してい る。 さ らに,フ ィ トステ ロールは コプロス タノール とコ レステ ロールの排 出 を克 進 させ たが,腸 内細 菌 の活性 に悪 影響 を及 ぼす 可能性 が あ るため,大量 の フ ィ トステ ロール摂 取 には注意が必要 であ る と警告 してい る。 プロ テ イ ンキナーゼC (PKC)は,細胞 増殖 や細胞 死 にお け る重 要 な役割 を もってい る酵素の一つ で あ る(73,74)。 高脂肪 食 は,腸 管腔 内の ジア シル グ リセ ロー ル (DAG)や胆 汁 酸 の濃 度 を上 げ る こ とに よって,PKCの活性 を克 進 させ る と の報 告 もあ る(75'。pajariらけ6)は,ラ ッ トを用 い て,10%と43%の レベ ルのバ ター とココナツ油 を 4週 間摂 食 させ た実験 群,10%のサ フラワー油 を摂 食 させ た実験群 で大腸組織 におけるPKCの 活性 について比 較検 討 してい る。彼等 は飽和 脂 肪 酸 を摂 食 させ た実験 群 において,フォス フ ア チジールコリンの脂肪 酸組成 とPKC活性 との間 に相 関 を兄い出 してい る。 す なわち,PKC活性 は 14:0と18:0の飽 和 脂 肪 酸 との 間 に相 関 を見 出 し たが,18:2m-6,20:4n-6,16:1n-7の不飽 和脂肪 酸 の間 には相 関 を認 め なか った と してい る。痛 の 発生進展 の重 要 な防御機構 であ る免疫系 の機能 は,脂肪 酸 に よって修飾 され る こ とも良 く知 ら れ てい る

(

7

7

)

。 免疫 機 能 の 変容 の機 序 につ い て は, 1)膜 リン脂 質の修飾 に よる膜流動性 の変 化'78',2)細胞毒 と しての過酸化脂 質の産生 (79), 3)炎症 関連物 質 に関連す るエ イコサ ノイ ド産 生 な どが報告 されてい る(80)puertollanoら(81)は,

(11)

マ ウス に20%の オ リーブ油,魚油,水素添加 コ コナツ油 をそれぞれ4週間授与 し,マ ウス悪性 リンパ腫移植後の生存率,ナチュラルキラー細 胞活性,酸化脂質 を検討 している。担痛 マウス の生存率やナチュラルキラー細胞活性 は,オリー ブ油や水素添加ロ コナツ油 を投与 したマ ウスで は対 象群 との差異 はなかったが,魚油 を投与 し たマ ウスでは低下 した と報告 している。比raus ら`紗 は,1,2-dimethy】hydrazine (DMH)誘 発 ラッ ト大腸肺癌モデルを用いて,20%のサ フラ ワー油 とココナ ツ油,1%の コ レステ ロール, 0.3%の胆 汁酸 を組 み合 わせ て作 成 した実験 食 を摂食 させ

,T

細胞の分裂能 とナチュラルキラー 細胞活性の変化 について検討 している。 フイ ト へモ ア グルチニ ン

(

PHA)

に対 す る

T

細胞 の 反応 は,サ フラワー油投与群で抑制 されていた が,ナチ ュラルキラー細胞活性 は,サ フラワー 油,ココナ ツ油では.コ レステロールの有無 に 関わ らず,差異が認め られなかった と報告 して い る 。 高脂肪 食を実験動物 に与 えると乳癌の発生が 促進 されることや,高脂肪 食 を摂取する国では 乳癌の発生率や死亡率が高いとの報告がある`83)0 一一万では,成 人期 の脂肪摂取量 と乳癌 の揮患率 との間には相関はないが,乳腺 の良性疾患の既 往暦がない婦 人では,不飽和脂肪酸,特 にオ レ イン酸の総摂取量 と乳癌雁患率 に相関があると の報告 もある(84-oMMTV/V-Ha-rasトランスジェ ニ ックマ ウスに,コー ン油 を00/.,5%,250/0 のカロリーになる様 に調整 した実験食 を与 えた ところ,高 カロリー実験食投与群で乳腺腫虜の 発生率や腫坊 でのRasmRNAの発現が最 も高 く,ras遺伝子の メチル化が低 く,アポ リポタン パ クEのmRNAが発現す るな どの特徴 がみ ら れたとの研 究報告がある`85'。HopkinsとCarroll ら'86'は,ZOO/Oの牛脂 もしくはココナツ油だけを 混合 して作成 した実験 食,3%の ヒマ ワ リの種 子油 と17%の牛脂 も しくは ココナ ツ油 を混合 した実験 食,20%の ヒマ ワ リの種子油 だけを混 合 した実験食のDMBAによって惹起 されるラッ 南方資源利用技術研究会誌 卜乳癌の発生 に及 ぼす影響 を検討 している。乳 癌 の発生率 は,3%の ヒマ ワリの種子油 と17% の牛脂 もしくはココナツ油 を混合 した実験 食投 与群 と20%の ヒマ ワリの種子油 だけを混合 した 実験食の方が,牛脂 もしくはココナツ油 だけを 混合 した実験食投与群 よりも高率であった。彼 等は,ある程度の多価不飽和脂肪酸 と高脂肪食 が乳癌の発生の促進因子 になると推論 している。 Craig-SchmidtらLも"は,20%の脂 質 を含 む実験 食の内,18%をリノール酸 に富むコーン油,n-3 脂肪酸 に富み リノール酸 に乏 しいメンハ-デ ン 魚油,飽和脂肪酸 に富み リノール酸 とn-3脂肪 酸 にも乏 しい ココナツ池のいずれかで置 き換 え た3種類の実験 食を作成 し,DMBA誘発マウス 乳癌の発生頃度 に及ぼす影響 を検討 している。 乳癌の発生頻度は,コー ン油 を摂食 させた実験 群 で最 も高 く,メ ンハ-デ ン油 もしくはココナ ツ油 を摂食 した実験群では共に低額度であった。 彼等 はマ ウス乳癌の発生 には実験食中の リノー ル酸の含量の違いが重要であると結論 している。 Sundram'88'らは,DMBAの経 口的 に投与 して惹 起 され るラ ッ トの乳癌 モデルで.コー ン油,ダ イズ油,パ ーム油 などの乳癌発生 に及ぼす影響 を検討 している。彼等が用いたパーム油の脂肪 酸の50%は飽和脂肪酸であ り,その中の40%は パル ミチ ン酸,4%はステアリン酸であった。 一方,残 り50%の不飽和脂肪酸 の内,43%はオ レイ ン酸 で11%は リノール酸 であ った。 パ ー ム油 は乳癌の発生頻度 に影響 を及ぼ さなかった が,その理 由 として,1)必須脂肪酸 である リ ノール酸 には,乳癌発生の プロモーシ ョン作用 があるとされているが,その リノール酸がパー ム油 には少 ない こと,2)パーム油の トリグリ セ リ ドの分子構造が特異であること,3)パー ム油 には,抗癌作用 を有す るとされている トコ フェロール, トコ トリエ ノール,カロティンな どの成分が豊富 にふ くまれているため と推論 し ている(89,90)oNesaretnamL9いらは,パーム油の ト コ トリユノール分画の ヒ ト乳癌培養細胞 に及ぼ す影響 を調べ ている。エス トロゲ ンが無い状態

(12)

Vol.18No.i2002 では,低濃度の トコ トリエ ノールは ヒ ト乳癌細 胞の増生 を刺激 したが,高濃度の トコ トリユノー ルは,エス トロゲ ンの有無 に関わ らず,ヒ ト乳 癌培養細胞の増生 を抑制す る現象を兄い山 して いる。 さらに, トコ トリユ ノールは,エス トロ ゲ ンの未熟 なマ ウスの子宮 に対する成熟促進作 用に対 して括抗作用 を示 さなかった ことか ら, トコ トリエ ノールはエス トロゲンと関係 な くヒ ト乳癌培養細胞の増生 を直接抑制す るであろう と推定 されている。 以上,熱帯油脂 は飽和脂肪酸 を主 とす る特異 な植物油であ り,その機能 は複雑 であるO "植 物性不飽和脂肪酸は動物性飽和脂肪酸 よ りも健 康 によい" と単純 に割 り切れないことが理解 さ れる.Klurfeld'57',通常パ ーム油,パーム油,コ コナツ油 を熱帯油脂 としているが,熱帯油脂 は American Soybean Association (ASA)が パ ー ム油 と大豆油 との貿易戦争のために作 った朋語 であって,熱帯油脂の定義 は何 ら科学的根拠 は ない としている。又,熱帯油脂 は飽和脂肪酸 に 富んでいるために,健康 に悪 い仲 間の油脂 とし て扱 われて来た傾向があるが,燃焼効率のいい 脂肪酸が多いこと,抗酸化剤 などの有効 な成分 が豊富であること, 熱帯油脂 を重要なカロリー 源 としている地域で も虚血性心疾患が少 ないな ど,熱帯油脂 の食用油脂 としての有益性 を強調 した報告 もある(配'。又,Chandrasekharan '3'は, すべての飽和脂肪酸が健康 にとって悪い訳では な く,食餌性脂肪の健康 に及ぼす影響 は,遺伝, 運動量,食餌の成分組成 な どの因子の総和 であ るか ら,ライフス タイルに合わせて様 々の栄養 をバ ランス よ くとることが重要であると述べて いる。従 って,熱帯油脂 の栄養学的有益性 を客 観的かつ科学的に評価する必要があるよう思わ れる。 References

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表 1.熱帯油脂の脂肪酸組成
図 一5 :食餌脂肪の第一主成分得点 ( Re f . 45) 5. 実験 的発癌 および ヒ ト癌 の発 生進展機 序 腫傷 は身体 を構成するあ らゆる細胞か ら発生 するが,特 に悪性腫燐 は細胞増殖が 自立的かつ 無 目的であ り,個体 を死 に至 ら しめるとい う特 徴がある。偏平上皮,膜上皮,移行上皮 な どの 上皮 に類似す る悪性上皮性腺癌 を癌腫 と呼 び, 骨細胞,脂肪細胞 な どの非上皮性細胞 に類似す る悪 性 非 上 皮性 腫 場 を肉腫 と呼 ん で い る。 Be r enb

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