Efficacy and Safety Profile of Nivolumab for
Japanese Patients With Metastatic Renal Cell
Cancer.
著者
藤原 遼
学位授与機関
滋賀医科大学
学位授与年度
令和元年度
学位授与番号
14202乙第449号
発行年
2020-03-10
URL
http://hdl.handle.net/10422/00012701
doi: 10.1007/s10147-019-01542-7(https://doi.org/10.1007/s10147-019-01542-7)氏
名 藤原 遼
学
位
の
種
類 博士（医学）
学
位
記
番
号 博士乙第 449 号
学 位 授 与 の 要 件 学位規則第４条第２項
学 位 授 与 年 月 日 令和２年 ３月１０日
学 位 論 文 題 目 Efficacy and safety profile of nivolumab for Japanese
patients with metastatic renal cell cancer
（転移性腎細胞癌患者におけるニボルマブの有効性と安全
性）
審
査
委
員 主査 教授 醍醐 弥太郎
副査 教授 清水 猛史
副査 教授 九嶋 亮治
別 紙 様 式
3
(課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )論 文 内 容 要 旨
X整 理 番 号
453
f t ( ふ り が な ）矣 藤 原 遼学 位 論 文 題 目
Efficacy and safety profile of nivolumab for Japanese patients with
metastatic renal cell cancer
(転 移 性 腎 細 胞 癌 患 者 に お け る ニ ボ ル マ ブ の 有 効 性 と 安 全 性 ）
【目的】
今 回 、Checkmate025試験により、転移性腎細胞癌の治療としてprogrammed death1 (P D -1 )抗体で あるニボルマブの優れた抗腫瘍効果および安全性が示された。しかし、現時点ではニボルマブの治 療 効 果 、安全性は臨床試験結果のみであり、実臨床でのニボルマブに関する知見は未だ明らかで ない。本研究 では日本の実臨床での転移性腎細胞癌に対するニボルマブの治療効果および安全 性にっいて後方視的に検討することを目的とした。 【方 法 】 2018年9月までに自施設でニボルマブ治療を行った転移性腎細胞癌の連続4 5例の臨床データ
および検査データを後方視的に検討した。the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST) guidelines version1,1を用いて2 -3ヶ月毎のC T検査で奏功の有無を評価した。またthe
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 を用いて有害事象の評価を
行った。標本評価が可能であった転移性腎細胞癌の2 1例 でprogrammed death ligand1(PD-L1)
およびC D 8による免疫組織学的検討を行った。腫 瘍 細 胞 内 に5°/。以 上 のPD-L1発現を認めた症 例を陽性と診断した。ま た 癌 細 胞 及び腫瘍間質内のC D 8陽性腫瘍浸潤性リンパ球(CD8+TILS)の 細胞数を測定した。無 増 悪 生 存 期 間 お よ び 全 生 存 期 間 はKaplan-Meier法で評 価 し た 。 奏効率 と 評 価 項 目 の 比 較 と し て 単 変 量 解 析 に カ イ2乗 検 定 、 多変量解析にロジスティック回帰分析 を用いた。P values < 0 .0 5を 統 計 学的に有意差ありと判断した。 [結果] ニボルマブ開始からのフォローアップ期間中央値は22.3ヶ月(Interquartile range， 14.1-26.2)であっ た。6例（ 13°/
。
)
が病勢進行による死亡、3 9例（ 87%)が生存していた。RECISTガイドラインで3 9例 が標的可能病変、6例は非標的可能病変のみであった。ニボルマブ治療の全奏効率(ORR)は 44% (完 全 奏 功(C R ): 3例(8% )、部 分 奏 功(PR):14例（ 3 6 % ) ) ,安 定（ SD）は 14例(36%)、腫瘍 進 行（PD )は 8 例（20% )であった。International Metastatic Renal cell cancer Database Consortium(IMDC) risk classification 別での ORR は favorable 11% (1/9)、intermediate 52% (12/23)、poor
57%(4/7)であった。ニボルマブ治療開始からの無増悪生存期間(PFS)中 央 値 、1年無増悪生存
率 は14.9ヶ 月 及 び54.5%であった。全 生 存 期 間(O S)中 央 値 お よ び1年 、2年 全 生 存 率 は 非 到 達 、 91.1%、86.2%であった。単 変 量 解 析 で はIMDC risk classificationに お い てintermediate群と
favorable群(P=0.023)、またpoor群とfavorable群 で O R Rに有意差を認めたが、多変
量解析では有意なリスク因子は^:められなかった。
(備考）1 . 論 文 内 容 要 旨 は 、研 究 の 目 的 •方 法 •結 果 •考 察 •結 論 の 順 に 記 載 し 、2千字 程 度 で タ イ プ 等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。
別 紙 様 式
3
の2
(課 程 博 士 • 論 文 博 士 共 用 ) (続 紙 ） 免疫組織学的評価が可能であった2 1例のうち、非 標 的 病 変 の み の4例 はPD-L1発現および CD8+ T IL sの評価から除外した。腫 瘍 細 胞 内 でPD-L1陽性であった症例は5例(29.4%)であっ た。17例 のCD8+ T IL sの 中 央 値 は4 2細胞/high-power fieldであった。O R RとPD-L1 (P=0.178)お よ びCD8+ T IL sの 細 胞 数(P=0.488)の間に有意差は見られなかった。 続いて安全性について検討した。2 7例（ 60%)の有害事象、そのうち4例（ 10%)で重篤な有害事 象(grade 3 or 4 )を認めた。最 多 の 有 害 事 象 は 皮 疹(n=9, 20%)であったが、V、ずれも重篤なものは見られなかった。5例（ 11.1%)が 有 害 事 象(Grade 3 下 痢( 1例 )；Grade 2倦 怠 感 (1例 )；G rade3ブ
ドウ膜炎( 2例 )；Grade 3副 腎 不 全（ 1例 )）で中止となった。16例（ 36%)が下痢、ブドウ膜炎、副腎
不 全 、皮 痰 を 含 む 免 疫 関 連 有 害 事 象(immune related AEs)と考えられた。
453
【考 察 】 今 回 、 日本人に お け る 転 移 性 腎 細 胞 癌 の 実 臨 床 に お け る ニ ボ ル マ ブ の 治 療 効 果 と 安 全 性 に っ いて示した。CheckMateO25試 験 の 日 本 人 サ ブ グ ル ー プ 解 析 で はORR、P F Sお よ びO Sの中央 値 は そ れ ぞ れ43%、5 .6ヶ月、未 到 達 で あ り 、実 臨 床 でも日本人に対するニボルマブの治療効 果 は 比 較 的 良 好 で あ っ た 。 さ ら に 有 害 事 象 に つ い てCheckMateO25試 験 、および日本人サブグ ル ー プ 解 析 、本 研 究 で のGrade3以 上 の 重 篤 な 有 害 事 象 は そ れ ぞ れ20%、19%、10%であった。 今 後 、 ニ ボルマブ治療の よ り 良 い 効 果 と 安 全 性 を 得 る た め に バ イ オ マ ー カ ー の 同 定 は 必 要 である。 本 研 究 で はO R Rが 単 変 量 解 析 でfavorable群 と 比 較 し てintermediate, poor群で有意 に高かった。CheckMate214試 験 で イ ピ リ ム マ ブ + ニ ボ ル マ ブ 治 療 のO R Rがintermediate, poor群 で ス ニ チ ニ ブ よ り 有 意 に 高 か っ た 一 方 、favorable群 で は 低 か っ た と の 報 告 が あ り 、 二 ボ ル マ ブ 単 独 治 療 で も 同 様 の 傾 向 が 考 え ら れ う る 。 ニ ボ ル マ ブ とPD -L 1の相関につ い て は い ま だ に 明 確 な 結 論 は な い 。 ニボルマブに関して M otzerらは転移性臀細胞癌に対するニボルマブのphasell試 験 でPD-L1が5%未満と比較して5% 以 上 で はPFS, O Sの延 長 お よ びO R Rの改善がみられたとする一方で、Checkmate 025試験では PD-L1が5%未 満 、およ び 以 上 でO Sに有意差はなかったとも報告した。腎細胞癌におけるニボル マ ブ の 治 療 効 果 とT IL sとの相関も未だ明らかでない。 免疫チェックポイント阻害薬以前の 時 代 で は 転 移 性 腎 細 胞 癌 に お い て 腫 瘍 組 織 内 のCD4+、CD8+ T IL sが予後不良に相関してい る こ と が示唆されたが、M cDermottら は 腎 細 胞 癌 に 対 し てatezolizumabを用いた際には C D 8+ T細 胞 と 治 療 効 果 に は 相 関 が な か っ た と 報 告 し て い る 。 本 研 究 で はPD-L1が5%以 上 、5%未 満 、お よ びCD8+ T IL sの3群 とO R Rの 間 に 明 ら か な 相 関 は 見 ら れ な か っ た が 、今 後 さ ら な る 検 討 が 必 要 で あ る 。 今 回 の リ ミ テ ー シ ヨ ン と し て 小 規 模 で の 後 方 視 的 研 究 で あ る こ と が 挙 げ ら れ る 。 しかし、 腎 細 胞 癌 の ニ ボ ル マ ブ 治 療 に お い て 大 規 模 な 多 施 設 前 向 き 、 また後方視的研究はこれまで日 本 か ら は 出 て お ら ず 、 日本の実臨床に おけるニボルマブ治療の現状を反映していると思われ る。 【結 論 】 今 回 、実臨床で初めて転移性腎細胞癌の日本人症例に対するニボルマブ治療の安全性および治 療効果を示した。今後はニボルマブにおけるバイオマーカーを明らかにすることが望まれる。 (2116文字)別 紙 様 式 8 (課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )
学位論文審査の結果の要旨
整理番号 4 5 3 氏 名 藤 原 遼 ’ 論文審査委員 主 査 醍 醐 弥 太 郎 副 査 渭 水 猛 史( J )
副 査 九 嶋 亮 治 ' (学位論文審査の結果の要旨）.※ 明 朝 体 1 1 ポイント、 6 0 0 字以内で作成のこと 本 論 文 で は 、我 が国の実臨床での転移性腎細胞癌に対するニボルマブの治療効果および 安全性について後方視的に 検 討 す る こ と を 目 的 と し て 研 究 を 行 っ た 。その た め 、ニボルマ ブ 治 療 を 行 っ た 転 穆 性 腎 細 胞 癌 4 5 例 の 奏 効 率 、無 増 惡 生 存 期 間 (PFS)、全 生 存 期 間 (OS)、 安 全 性 ，腫 瘍 免 疫 組 織 染 色 （PD-L1、CD8)等 の 臨 床 •検 憲 デ ー タ の 後 方 視 的 な 検 討 を 行 い 、 以下の点を明らかに•した。 1) 全 奏 効 率 安 定 36% 、進 行 20% であり、全 奏 効 率 と 腫 瘍 組 織 で の PD-L1発現や浸 潤 CD8'細 胞 数 と の 間 に 相 関 は 認 め な い 。2 ) IMDCリスク分類別で‘の 金 奏 効 率 は fa vo ra b le 群丨I L interm ediate群 521 p o o r群 57%
:T あり、多 変 暈 解 析 で 有意なリスク因子は認めない。 .
