日本小児循環器学会雑誌 第26巻 第 3 号
委員会報告
平成 14〜16 年度研究課題報告
Down 症候群の心血管疾患─核型と表現型，肺高血圧に関する検討─
心血管疾患の遺伝子疫学委員会＊ 小穴 慎二，市田 蕗子，太田八千雄，小川 俊一，小野 安生，小山耕太郎，上砂 光裕， 黒江 兼司，斎藤 彰博，里見 元義，城尾 邦隆，白石 公，高橋 悦郎，塚野 真也， 富田 英，中川 雅生，中西 敏雄，羽根田紀幸，馬場 清，広田 浜夫，福重淳一郎， 布施 茂登，星田 宏，松裏 裕行，村井 孝安，村上 智明，森 一博，森 克彦， 安田東始哲，山岸 敬幸，吉永 正夫，松岡瑠美子 ＊小委員会，地区代表委員を著者とした． 要 約 日本小児循環器学会心血管疾患の遺伝子疫学委員会 では Down 症候群 1,028 例の心血管疾患につき集計を 行った．主診断として 24 診断の報告があり，頻度で は，心室中隔欠損（36.8％），房室中隔欠損（29.7％）， 動脈管開存（10.5％），心房中隔欠損（10.3％），Fallot 四 徴（7.4％）の順に多かった．1,028 症例に大血管転換， 左心低形成，無碑症候群，多碑症候群，総肺静脈還流 異常を認めなかった．複数心血管疾患を合併する症例 が多かった（64.8％）．核型は標準型，転座型，モザイ ク型の順に頻度が高かった．核型と心血管疾患の関係 は明確にはできなかった．肺高血圧は，合併心血管疾 患の中でもっとも頻度が高く（38.5％），心室中隔欠 損，房室中隔欠損など左−右短絡疾患に合併すること がほとんどであるが，Fallot 四徴の 2 例にも肺高血圧 を合併していた． はじめに 日本小児循環器学会心血管疾患の遺伝子疫学委員会 では，3 年ごとの短期研究課題と 10 年ごとの長期研究 課題について研究を行っている．平成 14∼16 年度の短 期研究課題として，「Down 症候群の心血管疾患─核型 と表現型，肺高血圧に関する検討」が委員会により選出 された．Down 症候群は，染色体異常症候群の中で もっとも発症頻度が高く（生産児 1.4％，死産児 3.6％， 中絶児 14.4％1）），その 4割に先天性心血管疾患（con-genital cardiovascular disease：CCVD）を有し，さらにその 4∼5 割が房室中隔欠損（心内膜床欠損，atrioventricular septal defect：AVSD）と報告されている1–4）．近年， CCVDの診断法の進歩に伴い，Down 症候群において も胎児期を含むより早期に正確に診断され，CCVD の 発症頻度は増加している報告がなされている4）．核型 としては，標準型 21 トリソミーの頻度が高く，つい で転座型，モザイク型の順とされている1，5，6）．核型 と CCVD の関係を述べた報告は少なく，本研究課題 ではこの点をまず明らかにすることを心がけた．ま た，Down 症候群は，肺高血圧（pulmonary hyperten-sion：PH）を伴う症例が多いことが知られており，同じ CCVDを有する場合でも，基礎疾患として Down 症候 群を有している場合にはより早期に PH 病変が進行す ると考えられている．本研究課題では Down 症候群の CCVDに関する検討を行ったが，特に Down 症候群と PHについて疫学的に調べることとした．上記 2 課題 に加え，Down 症候群における CCVD についての調査 結果をまとめ過去の文献との比較検討を行った．な お，今回の調査結果は，日本小児循環器学会のホーム ページより心血管疾患の遺伝子疫学委員会のホーム ページに個人情報が特定できない形のデータベースと して，登録されている（詳細は心血管疾患の遺伝子疫 学委員会事務局に問い合わせいただきたい）． 対象および方法 平成 14 年 4 月 1 日∼平成 17 年 3 月 31 日（2002 年 4 月 1日∼2005 年 3 月 31 日）の 3 年間，日本小児循環器学 会心血管疾患の遺伝子疫学委員会は Down 症候群症例 についてアンケートを行った．その報告をもとに， 別刷請求先：〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学循環器小児科 心血管疾患の遺伝子疫学委員会
257 1,028症例の Down 症候群の報告を受けた．男女比 は，女性：男性 =519：509 と性差は認められなかった． 2．Down 症候群の CCVD：主診断 主診断の症例数および全体に対する百分率を頻度順 に表 1 および図 1a に記載する．心室中隔欠損（ventric-ular septal defect：VSD），AVSD，動脈管開存（patent ductus arteriosus：PDA），心房中隔欠損（atrial septal de-fect：ASD），Fallot 四徴（tetralogy of Fallot：TOF）の順に 多かった．おもに左−右短絡疾患と考えられる上位 4 疾患（VSD+AVSD+PDA+ASD）だけで 87.3％を占め， 上位 2 疾患（VSD+AVSD）で全体の 66.8％と半数を超 えている．表 1 には，過去の文献報告と本報告の相異 を検討するために，過去の報告による発症頻度4，7–13） を付記した．Population-based 研究とは，ある特定され た地域で実施された集団を基盤とした研究であり， Down症 候 群 の 発 症 頻 度 を 含 む 人 口 動 態 の 把 握 や CCVDの発症頻度を調査できる．一方 hospital-based studyは，ある一つ（ないしは複数）の病院を受診する 症例を基盤とした研究であり，人口動態や発症頻度な どは比較できない．また，その病院の特性（1∼3 次病 院，地域，循環器専門病院など）により症例が偏倚す る可能性がある．いずれの報告でも上位 5 疾患は， Down症候群 1,028 症例の CCVD につき解析を行った． 解析項目は，（1）主診断，および合併心血管疾患の頻 度，過去の報告との比較，および心血管疾患の遺伝子 疫学委員会長期目標（10 年ごとの新患の報告）との比 較，（2）核型の頻度および転座型，モザイク型症例に おける表現型の検討，（3）PH が記載された症例の主診 断および合併心血管疾患も含む頻度の検討を行った． 調査協力施設（順不同）：あいち小児保健医療総合セ ンター，岩手医科大学，愛媛大学，鹿児島大学，神奈 川県立こども医療センター，金沢医科大学，岐阜大 学，九州厚生年金病院，九州大学，近畿大学，倉敷中 央病院，久留米大学，群馬県立小児医療センター，慶 應義塾大学，佐賀医科大学，榊原記念病院，札幌医科 大学，滋賀医科大学，島根医科大学，筑波大学，天理 よろづ相談所病院，東京女子医科大学，東邦大学大森 病院，北海道立小児総合保健センター，徳島大学，富 山医科薬科大学，中通病院，長野県立こども病院，日 本大学，福井愛育病院，福岡市立こども病院，北海道 大学，宮崎医科大学，和歌山県立医科大学． 結 果 1．症例 全国 34 施設から，アンケートまたは独自方法により， 図 1 Down 症候群における先天性心血管疾患の頻度（主診断）と全先天性心血管疾患（Down 症候群以外も 含む）の頻度の比較 a：Down 症候群（1,028 例） b：先天性心血管疾患の疫学調査―1990 年 4 月∼ 1999 年 7 月，2,654 家系の報告―（日本小児循環 器学会心血管疾患の遺伝子疫学委員会報告 2003 年） VSD：心室中隔欠損，AVSD：房室中隔欠損，PDA：動脈管開存，ASD：心房中隔欠損，TOF： Fallot四徴，MR：僧帽弁逆流，CoA complex：大動脈縮窄複合，PA：肺動脈閉鎖，DORV：大血管右 室起始，TGA：大血管転換，PS：肺動脈狭窄，TA：三尖弁閉鎖，AR：大動脈弁閉鎖不全，TAPVC： 肺静脈還流異常，RVSV：右室型単心室，PPA：心室中隔欠損を伴わない肺動脈閉鎖，Corrected TGA：修正大血管転換
日本小児循環器学会雑誌 第26巻 第 3 号 表 1 D o w n 症 候 群 に お け る 先 天 性 心 血 管 疾 患（ C C V D ）主 診 断 の 割 合 主 診 断 症 例 数 主 診 断 詳 細 L a u rs e n , e t a l 7 ） (1 9 7 6 ) S to ll, e t a l 1 ） (1 9 9 0 ) (F ra n ce ) T u b m a n , e t a l 8 ）(1 9 9 1 ) (N o rt h e rn Ir e la n d ) K h o u ry , e t a l 4 ) (1 9 9 2 ) (A tla n ta ) W e lls , e t a l 9 ) (1 9 9 4 ) (A la b a m a ) F re e m a n , e t a l 1 0 ） (1 9 9 8 ) V a n u g o p a la n , e t a l 1 1 ） (2 0 0 3 ) A b b a g , e t a l 1 2 ） (2 0 0 6 ) P o p u la tio n b a se d N o N o Y e s Y e s Y e s N o V S D 3 7 8（ 3 6 .8 ％ ） V S D 2 ： 1 0 ， V S D 3 ： 1 2 1 ， V S D 4 ： 6 ， 詳 細 記 載 な し ： 2 4 1 3 9（ 4 9 ％ ） （ 2 9 ％ ） 5（ 1 4 .7 ％ ） （ 1 7 ％ ） （ 3 0 .6 ％ ） 3 5（ 3 5 ％ ） 1 4（ 2 5 .9 ％ ） 1 9（ 3 3 .3 ％ ） A V S D 3 0 5（ 2 9 .7 ％ ） C o m p le te A ： 3 3 ， C o m p le te B ： 6 ， C o m p le te C ： 4 0 ， In co m p le te ： 2 2 ， In te rm e d ia te ： 1 ， A ty p ic a l； 4 ， 詳 細 記 載 な し ： 2 0 0 1 5（ 1 9 ％ ） （ 4 1 .9 ％ ） 1 3（ 3 8 .2 ％ ） （ 5 3 ％ ） （ 3 8 .8 ％ ） 4 5（ 4 5 ％ ） 1 5（ 2 7 .7 ％ ） 1 3（ 2 2 .8 ％ ） P D A 1 0 8（ 1 0 .5 ％ ） 5（ 6 ％ ） 6（ 1 7 .6 ％ ） （ 3 8 ％ ） 7（ 7 ％ ） 5（ 9 .3 ％ ） 8（ 1 4 ％ ） A S D 1 0 6（ 1 0 .3 ％ ） A S D（ II ）： 1 4 ， 詳 細 記 載 な し ： 9 1 3（ 4 ％ ） 7（ 2 0 .5 ％ ） （ 2 0 ％ ） （ 2 8 .6 ％ ） 8（ 8 ％ ） 1 8（ 3 3 .3 ％ ） 1 2（ 2 1 .1 ％ ） T O F 7 6（ 7 .4 ％ ） 6（ 8 ％ ） （ 4 .8 ％ ） （ 8 .2 ％ ） 4（ 4 ％ ） 1（ 1 .9 ％ ） 3（ 5 .3 ％ ） M R 1 0（ 1 .0 ％ ） 1（ 1 ％ ） C o A c o m p le x 9（ 0 .9 ％ ） 1（ 1 ％ ） （ 4 .1 ％ ） D O R V 5（ 0 .5 ％ ） P A 5（ 0 .5 ％ ） 1（ 1 .8 ％ ） P P H 3（ 0 .3 ％ ） 2（ 2 ％ ） S V 2（ 0 .2 ％ ） P H 2（ 0 .2 ％ ） 詳 細 記 載 な し P P A 2（ 0 .2 ％ ） P S 2（ 0 .2 ％ ） 詳 細 記 載 な し 3（ 4 ％ ） 1（ 1 .9 ％ ） A S 1（ 0 .1 ％ ） A R 1（ 0 .1 ％ ） C o n g e n ita l T R 1（ 0 .1 ％ ） D C R V 1（ 0 .1 ％ ） E b st e in 1（ 0 .1 ％ ） F u n ct io n a l m u rm u r 1（ 0 .1 ％ ） IA A 1（ 0 .1 ％ ） P F O 1（ 0 .1 ％ ） P M D 1（ 0 .1 ％ ） T A 1（ 0 .1 ％ ） 1（ 1 .8 ％ ） 記 載 な し 1（ 0 .1 ％ ） 4（ 5 ％ ） 先 天 性 心 疾 患 以 外 ＊ 4（ 0 .4 ％ ） 1 ,0 2 8 8 0 1 3 9 3 4 5 3 2 1 0 0 川 崎 病 1 ， 無 害 性 心 雑 音 1 ， 徐 脈 1 ， 先 天 性 心 疾 患 疑 い 1 ， 心 外 膜 炎 1 V S D： 心 室 中 隔 欠 損 ， A V S D： 房 室 中 隔 欠 損 ， P D A： 動 脈 管 開 存 ， A S D： 心 房 中 隔 欠 損 ， T O F： F al lo t四 徴 ， M R： 僧 帽 弁 逆 流 ， C oA c om pl ex ： 大 動 脈 縮 窄 複 合 ， D O R V： 大 血 管 右 室 起 始 ， P A ： 肺 動 脈 閉 鎖 ， P P H ： 原 発 性 肺 高 血 圧 ， S V ： 単 心 室 ， P H ： 肺 高 血 圧 ， P P A ： 心 室 中 隔 欠 損 を 伴 わ な い 肺 動 脈 閉 鎖 ， P S ： 肺 動 脈 狭 窄 ， A S ： 大 動 脈 弁 狭 窄 ， A R ： 大 動 脈 弁 閉 鎖 不 全 ， co n g en it al T R ： 先 天 性 三 尖 弁 閉 鎖 ， D C R V ： 右 室 二 腔 症 ， E b st ei n： E b st ei n 奇 形 ， F u n ct io n al m u rm u r： 機 能 性 心 雑 音 ， IA A ： 大 動 脈 離 断 ， P F O ： 卵 円 孔 開 存 ， P M D ： 原 発 性 心 筋 疾 患 ， T A ： 三 尖 弁 閉 鎖
259 VSD，AVSD，PDA，ASD，TOF であり，主要 4 左− 右短絡疾患（VSD+AVSD+PDA+ASD）だけで 50％以上 を占める．図 1b には a の Down 症候群との疾患頻度 分布の差を明らかにするために，当委員会が 2000 年 度長期研究課題と報告した全 CCVD の頻度を図示 し，その詳細を表 2 に示す14）．図 1b には Down 症候 群症例も含まれる．Down 症候群と全 CCVD と異なる 点としては，（1）Down 症候群では AVSD の頻度が高 い（Down 症候群：29.8％，全 CCVD：2.3％），（2）Down 症候群では左−右短絡疾患の割合が少ない（TOF： Down症候群：7.4％，全 CCVD：11.3％），（3）Down 症 候群では，大血管転換（transposition of great arteries： TGA）および心臓臓器錯位症候群が存在しないことで あり，これらは過去の文献に報告されている11，13）．お もな疾患（VSD，AVSD，ASD など）には，主診断に加 え，複数合併心血管疾患が記載されているものが多 く，Down 症候群の特徴の 1 つと考えられる．図 2 に は VSD，AVSD のタイプについてその割合を示した． VSDの分類は東京女子医科大学日本心臓血圧研究所 分類に従っている．VSD 3 型（perimenbranous type）が 最も多かった．CCVD は Down 症候群の 4 割に CCVD を合併し，その 4∼5 割が AVSD である15–24）．AVSD の 7 割は Down 症候群である．AVSD の分類は，過去 の文献に従った15–24）．完全型 AVSD 分類は Rastelli 分
類に基づき，Rasetelli 分類 C 型（free floating type）が最 も多く，A 型，B 型の順であった（図 2a，b，表 1）． AVSD+TOF は AVSD の 17％であった． 3．主診断を含む全心血管疾患について Down 症候群では，主診断だけでなく合併心血管疾 患を有する症例が多く，その頻度を図 3 に示した．図 3aに示すように，合併心血管疾患は過半数（64.8％）の 症例に認められた．図 3b は合併心血管疾患を頻度の 多い順に示した．主診断として報告されている頻度を 付記した．PH，PDA，ASD，卵円孔開存（patent fora-men ovale：PFO），左上大静脈遺残（persistent left supe-rior vena cava：PLSVC），僧帽弁逆流（mitral regurgita-tion：MR）などが高頻度であった．これらは Down 症候 群における心血管疾患を特徴づける病変であると考え られ，その検索が重要になると考えられる．表 3 に
図 2a 主診断の詳細 1
日本小児循環器学会雑誌 第26巻 第 3 号 表 2 心血管疾患の遺伝子疫学委員会 2000 年報告に よる先天性心血管疾患（CCVD）の報告頻度 疾患名 頻度（％） VSD 32.1 TOF 11.3 ASD 10.7 TGA 4.3 PS 3.7 DORV 2.9 PDA 2.8 AVSD 2.3 TA 2.0 CoA 1.9 AR 1.5 TAPVC 1.4 RVSV 1.3 PPA 1.1 Corrected TGA 1.0 Ebstein’s anomaly 0.7 SV 0.7 MR 0.6 Left SV 0.5 IAA 0.3 Cardiomyopathy 0.3 PA 0.3 MA 0.3 PS without VSD 0.2 MS 0.2 Truncus arteriosus 0.2 HLHS 0.1 VSD：心室中隔欠損，TOF：Fallot 四徴，ASD：心房 中隔欠損，TGA：大血管転換，PS：肺動脈狭窄， DORV： 大 血 管 右 室 起 始，PDA： 動 脈 管 開 存， AVSD：房室中隔欠損，TA：三尖弁閉鎖，CoA：大 動脈縮窄，AR：大動脈弁閉鎖不全，TAPVC：肺静 脈還流異常，RVSV：右室型単心室，PPA：心室中隔 欠損を伴わない肺動脈閉鎖，Corrected TGA：修正大 血 管 転 換，Ebstein：Ebstein 奇 形，SV： 単 心 室， MR：僧帽弁逆流，Left SV：左室型単心室，IAA：大 動脈離断，Cardiomyopathy：心筋症，PA：肺動脈閉 鎖，MA：mitral valve atresia，PS without VSD：心室 中隔欠損を伴わない肺動脈狭窄，MS：僧帽弁狭窄， Truncus arteriosus：総動脈幹遺残，HLHS：左心低形 成症候群 表 3 VSD，AVSD，ASD，TOF 4 疾患の合併心血管疾患の内訳 AVSD，VSD，ASD，TOF 4 疾患の総数 865 AVSD，PDA，PFO，PH 6 AVSD，PDA，ASD，PH 2 AVSD，PDA，PH 42 AVSD，ASD，PH 5 AVSD，PFO，PH 1 AVSD，PH 58 AVSD，PDA，VSD 2 AVSD，PDA，ASD 3 AVSD，PDA，PFO 4 AVSD，PDA 18 AVSD，TOF，PDA 4 AVSD，TOF 32 AVSD，ASD 9 AVSD，PFO 2 AVSD atypical 4 AVSD partial 22 AVSD intermediate 1 VSD，PDA，PH 53 VSD，PDA，ASD，PH 10 VSD，PDA，PFO，PH 9 VSD，ASD，PH 28 VSD，PFO，PH 15 VSD，PH 90 VSD，ASD，PDA 13 VSD，PFO，PDA 3 VSD，PDA 29 VSD，ASD 12 VSD，PFO 6 ASD，PDA，PH 6 ASD，PH 7 ASD，PDA 9 TOF，AVSD 2 AVSD 他詳細記載なし 90 VSD 他詳細記載なし 116 ASD 他詳細記載なし 78 TOF 他詳細記載なし 74 複数心血管疾患が記載された症例 507 例（58％）であった．主診断 ASD （26％），AVSD（67％），TOF（2％），VSD（69％） PH 合併症例は主診断 ASD（15％），AVSD（41％），VSD（56％）であった． AVSD+TOF は AVSD の 36 例（17％）．それらを AVSD の type 分けする と，AVSD Type C：10，Type B：1，記載なし：21
AVSD：房室中隔欠損，VSD：心室中隔欠損，ASD：心房中隔欠損， TOF：Fallot 四徴，PDA：動脈管開存，PFO：卵円孔開存，PH：肺高血圧 図 2b 主診断の詳細 2 VSD：心室中隔 欠 損，AVSD： 房室中隔欠損
261 VSD，AVSD，ASD，TOF の合併心血管疾患の組み合 わせを記載した． その特徴は，（1）PH を併発している症例が多い， （2）複数左−右短絡疾患（いわゆる“multiple shunt”）が多 い，特に PDA 合併例が多い，（3）TOF が合併心血管疾 患として報告されるのは AVSD+TOF（いわゆる“canal tet”）が多い，（4）PLSVC，鎖骨下動脈起始異常など動 静脈の血管系異常が多い，（5）MR の合併が多い，（6） 心臓臓器錯位症候群，TGA は存在しない，などが挙 げられる． 4．核型と心病変の関連 図 4，5 に示すように，本研究では核型は 41％の症 例で報告されている．報告された症例の核型の内訳 は，標準型（407 例，97％），転座型（10 例，2％），モ ザイク型（3 例，1％）であった．心血管疾患表現型を 表 4，5 に示す．転座型 10 例の主診断は VSD，AVSD で あ っ た． モ ザ イ ク 型 3 例 の 主 診 断 は， そ れ ぞ れ VSD，AVSD，PDA であった． 5．PH と心病変の関連 PH は，396 例（38％）に報告され，主診断および合 併心血管疾患を含む全心血管疾患では，VSD に次い で多かった．Eisenmenger 症候群は 12 例報告があり， その主病変の内訳は，VSD 6 例，AVSD 3 例，PDA 2 例，大動脈縮窄複合（coarctation of the aorta：CoA com-plex）1 例であった．表 6 には，PH と記載された症例 の 主 診 断 を 記 載 さ れ た 頻 度 順 に 示 し た．VSD， AVSD，PDA，ASD と左−右短絡疾患が多い．一方， TOFに合併した PH も 2 例に見られた．表 7 には，PH の合併の多かった疾患について主診断ごとに合併心血 管疾患に細分して示した．主診断が ASD，AVSD， VSDの PH 症例には PDA を合併する症例が多く，そ の比率は 30％を超えている．TOF 2 例は，2 例とも ASDを合併していた．表 8 には，PH と記載された症 例の，すべての記載病変を頻度順に示した．PH と診 断された症例の記載病変としては VSD，PDA，PFO， MR，PLSVC の記載が多かった． 考 察 Down 症候群の病因は，21 番染色体のトリソミー a b 図 3 記載心血管疾患数の分布およびその内訳 a：記載心血管疾患数の分布 b：主診断と合併心血管疾患の内訳 PH：肺高血圧，PDA：動脈管開存，ASD：心房中隔欠損，PFO：卵円孔開存，PLSVC：左上大静脈遺残， MR：僧帽弁逆流，TOF：Fallot 四徴，VSD：心室中隔欠損，TR：三尖弁閉鎖，PS：肺動脈狭窄，Aber-rant SCA：鎖骨下動脈起始異常，Eisenmenger：Eisenmenger 症候群，PA：肺動脈閉鎖，CoA：大動脈縮窄， RAA：右側大動脈弓，PR：肺動脈閉鎖不全，AR：大動脈弁閉鎖不全，MSA：膜様部心室中隔瘤
日本小児循環器学会雑誌 第26巻 第 3 号 図 4 核型 a：核型の記載割合 b：核型の割合 a b 図 5 PH の割合および主診断の割合 a：PH と記載された症例の割合 b：PH と記載された症例の主診断の頻度 PH：肺高血圧，Eisenmenger：Eisenmenger 症候群，VSD：心室中隔欠損， AVSD：房室中隔欠損，PDA：動脈管開存，ASD：心房中隔欠損，CoA complex：大動脈縮窄複合，DORV：大血管右室起始，TOF：Fallot 四徴， MR：僧帽弁逆流，PPH：原発性肺高血圧 a b
263 （HSA21）であるが，表現型の発現に関する正確なメカ ニズムはいまだ不明である．HSA21 の全遺伝子配列は すでに報告されており25，26），この染色体上に存在する 遺伝子数は現在 364 とされており，転写因子，転写調 節因子（18 遺伝子），プロテアーゼやプロテアーゼ阻害 因子（6 遺伝子），ユビキチン経路関連（4 遺伝子），イ ンターフェロンおよび免疫応答（9 遺伝子），キナーゼ （8 遺伝子），RNA 合成（5 遺伝子），接着因子（4 遺伝 子），チャネル遺伝子（7 遺伝子），レセプター（5 遺伝 子），エネルギー代謝（4 遺伝子）などが含まれる． Kobelらは，稀である HSA21 の部分トリソミー症例の 遺伝子型と表現型の関連を解析し，HSA21 構造につい て 詳 細 に 報 告 し て お り，CCVD に か か わ る 部 分 （DSCHD）を 2Mb 内に絞っている27，28）．Down 症候群 モデルマウスや大規模な遺伝子型−表現型研究によ り，Down 症候群研究が急速に進歩している29–31）．過 剰染色体による過剰遺伝子発現が症状発現に強く関与 していると考えられており32），DSCR1 や DYRK1A 遺 伝子の 1.5 倍発現が NFAT の異常調節を引き起こし， さまざまな表現型を発現させるなどの報告がされてい る33，34）．しかし，まだ個々の Down 症候群における表 現型の発現や重症度が異なるメカニズムは十分に解明 されているとは言えない． CCVD の主診断としては，VSD，AVSD，PDA， ASDの順に多かった．他の報告と比較しても，同様 の傾向が見られる．最頻疾患は，報告により異なる が，AVSD，VSD が多い4，7–13）．一般人口における CCVDと Down 症候群における先天性心疾患にはいく つかのはっきりとした違いが報告されてきた．それら は，Down 症候群では，① AVSD が多い，②左心系の 閉塞性病変が少ない，③チアノーゼ性心疾患の頻度が 少ない，④ TGA がない，⑤脾臓の異常がないことで ある． Down 症候群の核型に関しては，40％の報告に記載 があり，標準型，転座型，モザイク型の順に頻度が多 かった．これは，他の報告と同じである．心表現型に 関しては，転座型では VSD，AVSD が 5 例ずつ，モザ イク型では，VSD，AVSD，PDA が 1 例ずつであった が，いずれも Down 症候群全体として頻度の高い心表 現型であり，核型と心表現型の間に特異的な関連性は 見いだせなかった．症例数を重ね解析する必要がある と考えられる． Down 症候群の PH のもっとも重要な病因として， 左−右短絡疾患による高肺血流性の PH が主因をなす と 考 え ら れ る35–37）．Yamaki ら は，CCVD を 有 す る Down症候群，非 Down 症候群の CCVD の肺血管病変 表 4 遺伝子型 症例数 （％） 症例数中の割合（％）記載された 標準型 407 39.6 97 転座型 10 0.97 2 モザイク型 3 0.29 1 不明，記載なし 608 59.1 1,028 100 100 表 5 核型と心血管疾患表現型の詳細 転座型 10 例 主診断 主診断詳細
AVSD 5 Rastelli type B：1， Rastelli type C：1
VSD 5 VSD 3：1 Total 10 AVSD：房室中隔欠損，VSD：心室中隔欠損 転座型 主診断 + 合併心血管疾患 AVSD total 5 AVSD 1 AVSD，PH 1 AVSD，TOF 1 AVSD，PDA，PLSVC，PH 2 AVSD：房室中隔欠損，PH：肺高血圧，TOF：Fallot 四徴， PDA：動脈管開存，PLSVC：左上大静脈遺残，PH：肺高血圧 VSD total 5 VSD 2 VSD，PH 1 VSD，PDA，PH，Eisenmenger 症候群 1 VSD，PDA，PLSVC，PH 1 VSD：心室中隔欠損，PH：肺高血圧，PDA：動脈管開存， PLSVC：左上大静脈遺残 モザイク型 3 例 主診断 主診断 + 合併心血管疾患 AVSD 1 AVSD，MR，TR，PH VSD 1 VSD 3，ASD，PDA PDA 1 PDA AVSD：房室中隔欠損，MR：僧帽弁逆流，TR：三尖弁閉鎖， PH：肺高血圧，VSD：心室中隔欠損，ASD：心房中隔欠損， PDA：動脈管開存
日本小児循環器学会雑誌 第26巻 第 3 号 表 6 PH（主診断）
主診断 症例数 主診断詳細
VSD 203 VSD 3：74，VSD 2：4，VSD 4：1，VSD 詳細記載なし：124 AVSD 121 Complete C：21，Complete A：20，Incomplete：3，
Atypical: 3，Intermediate: 1，完全型詳細記載なし：73 PDA 44 ASD 16 II 型：1．詳細記載なし：15 DORV 3 CoA complex 3 TOF 2 PH 2 PPH 1 MR 1 PH：肺高血圧，VSD：心室中隔欠損，AVSD：房室中隔欠損，PDA：動脈管開存，ASD：心房中隔欠損， DORV：大血管右室起始，CoA complex：大動脈縮窄複合，TOF：Fallot 四徴，PPH：原発性肺高血圧， MR：僧帽弁逆流，PLSVC：左上大静脈遺残 表 7 PH（主診断 + 合併心血管疾患）
主診断 ASD：PH AVSD：PH PDA：PH VSD：PH TOF：PH PH：PPH
総数 16 121 44 208 2 3
主診断以外，
ASD 7 AVSD 68 PDA 31 VSD 90 PH only 2 詳細記載なし
合併 CCVA PDA＊ 6 PDA＊ 49 ASD 8 VSD， 55 TOF， 1 PPH， 1
（頻度の多い順に PDA＊ ASD， Coronary
上から記載） Bil SVC AV
fistula VSD 2 CoA， 2 PDA， 3 VSD， 26 TOF， 1
PDA＊ PFO ASD ASD
VSD， 1 DORV， 1 PDA， 2 VSD， 15
PDA＊ PDA＊ VSD， PFO
ASD DORV 1 VSD， 9 PDA， PFO＊ VSD， 8 ASD， PDA＊ ＊PDA 合併率 ＊43.8％ ＊43％ ＊34.6％ PH：肺高血圧，ASD：心房中隔欠損，AVSD：房室中隔欠損，PDA：動脈管開存，VSD：心室中隔欠損，TOF：Fallot 四徴，PPH： 原発性肺高血圧，Bil SVC：両側上大静脈，Coronary AV fistula：冠動静脈瘤，PFO：卵円孔開存，DORV：大血管右室起始
を組織学的に検討し比較し，Down 症候群では小肺動 脈の内膜変化が強く中膜はより薄いとした38–40）．さら に肺血管病変の定性的評価法を発表している．Down 症候群における肺血管の特性として，一酸化窒素に対 する反応性が低いという報告もある41）．今回の報告で は PH 症例に 2 例の TOF が存在している．Landzberg によれば，CCVD における PH には，1．高肺血流に よる“dynamic” PH，2．術後晩期に生ずる PH，3．右 左シャントまたは Eisenmenger 病態にもとづく PH， 4．術後早期に生ずる“reactive” PH，5．以前には正常 肺血管抵抗と考えられていた疾患に生ずる PH（特に Fontan循環などの際に，生ずる低肺動脈圧下に起こる 肺高血圧性変化など）の 5 つに病態分類されるとして いる42）．Down症候群には，CCVD 以外にも，PH を生
265
ずる可能性があり，たとえば上気道狭窄による閉塞性 呼吸は Down 症候群では比較的高頻度に起こり得る病
態である43–46）．また，CCVD のない特発性遷延性肺高
血圧（idiopathic persistent pulmonary hypertension）も Down症候群では非 Down 症候群に比し頻度が高いと されている47）．Down症候群の PH には，多くのメカニ ズムが関与していると考えられる． 結 語 心血管疾患の遺伝子疫学委員により報告された Down症候群 1,028 例について記述的に解析を加え た．VSD，AVSD，PDA，ASD の順に報告例が多かっ た．核型と心表現型の関連は明確ではなかった．PH 症例は 36％に記載され，主診断として VSD，AVSD， PDA，ASD の順に報告例が多かった． 【参 考 文 献】
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septal defect exist with intact septal structures? Heart 2006; 表 8 主病変も合併心血管病も含めて記載 が多かった病変 Total 396 VSD 210 PDA 175 AVSD 121 ASD 71 PFO 38 MR 28 PLSVC 21 VSD：心室中隔欠損，PDA：動脈管開存， AVSD：房室中隔欠損，ASD：心房中隔 欠損，PFO：卵円孔開存，MR：僧帽弁逆 流，PLSVC：左上大静脈遺残
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