CHEMOTHERAPY MAY 1988

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CHEMOTHERAPY

MAY 1988

腎 機 能 障 害 者 に お け るcefixime

(CFIX)の

体 内 動 態

中

野

博

マッダ病院泌尿器科*

世

古

昭

三 ・仁

平

寛

巳

広島大学医学部泌尿器科学教室

桝

知 果 夫 ・児

玉

光

人

尾道総合病院泌尿器科

谷 川 原祐 介 ・神 谷

晃 ・堀

了 平

京都大学医学部附属病院薬剤部

(昭和62年12月3日

受付)

新 しい セ フ ェム剤 であ るcenxime (CFIX)の100mgを 重 度,中 等度,軽 度 の 腎 機 能障 害 を有 す る8例 に1日2回,6∼10目 間経 口投 与 し,投与 開 始 後3∼4日 目お よび 最 終 投 与 日に血 中お よび 尿 中 濃 度 を 測 定 した 。 体 内 動態 は,吸 収 過 程 で1agtimeの あ るone-compartment open modelを 用 い て,2回 の デ ー タに対 す る同 時 あ て はめ に よ り解 析 した。 な お,腎 機 能 の 指標 と して は,12時 間 内因 性 ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス(Ccr)を 用 い た。 連 続 投 与 時 の 最 高血 清 中濃 度 は重 度 の 腎機 能 障 害 者 の方 が,中 等 度 あ るい は軽 度 に比 べ て 高 く,また 血 清か らの消 失 も遅 くな る傾 向 を示 した 。 し か し,軽度 あ るい は中 等 度 腎機 能 障 害 者 に 限 る と,各個 人 間 で 吸収 の パ ラツ キ がみ られ 血 清 中濃 度 と 腎機 能 の間 に 相 関 は認 め られ なか っ た。 消 失 速 度定 数(ke1)とCcrと の間 に は相 関 関 係(p<0.10) が 認 め られ,半 減 期(t1/2)は 重 度 腎機 能 障 害 者 に お い て急 速 に延 長 す る結 果 が 得 られ た 。 した が っ て,重 度 腎 機 能 障害 者 に連 続 投 与す る際 は,投 与 量 あ る い は投 与 間 隔 の 調節 が必 要 と考 え られ た。 Key words: Ceflxime,体 内動 態,腎 機 能 障 害

Cefixime (CFIX)は,藤 沢 薬 品工 業 株 式 会 社 中央 研 究 所 で 新 し く開 発 され た経 口用 セ フ ェム剤 で あ る。 本剤 は グ ラム陽 性 お よび陰 性菌 に 抗 菌 活 性 を有 し,特 に グ ラ ム陰 性 桿菌 に対 して 強 い抗 菌 力 を 示 す1∼3)。また,本 剤 の 健 康 人 に おけ る半 減 期 は約2.5時 間 と長 く,抗 菌 力 に も優 れ る ことか ら,有 効血 清 中濃 度 が 持 続 し,各 種 細 菌 感 染症 を 対 象 と した 一 般臨 床 試 験 で は1回50∼200mg, 1日2回 投 与 で,優 れ た 有 効 性,安 全 性 が 確 認 され てい る3,4)。 本剤 は 胆 汁 中 に も排 泄 され る薬 剤 で あ るが,主 な排 泄 経 路 は 腎 で あ り4,5),ま た半 減 期 も長 い ため,特 に 腎 機 能 障害 者 に お け る連続 投 与 時 の 体 内 動態 を充 分 検 討 す る 必 要 が あ る と考 え られ る。 今 回 我 々は,腎 機 能障 害 者 に お け る 本剤 の体 内 動 態 を 検 討 す る ため に 重症 度 の異 な る 腎 機 能 障害 者 を 対 象 と し,CFIXの 吸 収 お よび排 泄試 験 を 実 施 した ので,そ の 結 果 を 報 告す る。 I. 対 象 と 方 法 昭 和59年8月 よ り昭 和60年2月 まで に,広 島大学 医 学 部 附 属病 院 泌 尿 器 科 お よび厚 生 連 尾 道 総合 病 院泌尿 器 科 を 受診 した,腎 機 能 障 害 を有 す る尿 路 感 染症患 者 の うち同 意 が 得 られ た8例 を対 象 と して,CFIXの 体内動 態 につ いて 検 討 した 。患 者 背 景 はTable1に 示 したが, 性 別 は男7例,女1例 で対 象 の基 礎 疾 患 は前 立 腺癌3例 膀 胱 腫 瘍2例,右 腎 孟 腫 瘍 ま た は 術 後2例 お よび 両側 VUR術 後1例 で あ り,年 齢 は17∼78歳,平 均65.3 歳,体 重39.5∼56.5kg,平 均50.4kgで あ った。 CFIX投 与 前 に実 施 したPSP(15分 値)は5∼19%, 血 中 尿 素 窒 素(BUN)お よ び 血 清 ク レアチ ニ ン(Scr) は,そ れ ぞ れ14∼61.8mg/dl, 0.8∼2.7mg/dlで あっ た 。 また,ク レア チ ニ ン ク リア ラ ンス (Ccr)はCFIX の体 内 動 態 検討 日に,投 与 後6時 間 の血 清 ク レアチ ニン * _{広島県安芸郡府中町青崎南2-15}

Table 1. Subjects studied

Abbreviations B. W. Body weight

B. H. Body height

Ccr Endogenous creatinine clearance PSP Phenolsulfonphthalein test for 15 min BUN Blood urea nitrogen

Scr Serum creatinine N. D. Not done

Number of administrations

n

Ci, Drug concentration in serum after n-th administration

it, Absorption rate constant kei Elimination rate constant X0 Dose

Vd Volume of distribution F Bioavailability

t Time after n-th administration t0 Lag time

τ Dosage interval t1/2 Biological half-life ClR Renal clearance

ΣUV

Total urinary excretion during 12 hours after n-th administration

AUC Area under the time-serum concentration curve 値お よび0∼12時 間 の 尿 中 ク レア チ ニ ン量 を 測 定 し, 体表 面積1.48m2に お け る12時 間 内 因性Ccrと し て 算 出 し,Table1に は 投 与3∼4日 目に おけ るCcr (14.2∼79.9ml/min)を 記 載 した 。 な お,血 液 透 析患 者,薬 剤 ア レル ギ ー既 往,重 篤 な肝 機 能 障 害 を有 す る患 者 または妊 婦,授 乳 中 お よび妊 娠 の可 能 性 のあ る患 者 は 除外 した。 投与 方法 はCFIX 100mg(力 価)カ プセ ル1日2回, 12時 間 間隔 で,6∼10日 間 経 口投 与 した 。 な お,CFIX 投与期 間中他 の抗菌 性 薬 剤 は投 与 しな か った 。 体 内 動 態 は 投 与3∼4日 目 お よ び 最 終 投 与 日 の 初 回 投 与 後(午 前7時 ∼8時)に 検 討 し た 。 血 清 の 採 取 は,投 与 前 お よ び 投 与 後2,4,6,8,10,12時 間 に 行 な っ た 。 尿 は 自 然 排 尿 に よ り採 取 し,投 与 後12時 間 ま で2 時 間 ご と に 蓄 尿 し た 。 採 取 した 血 清 お よ び 尿 中CFIX濃 度 の 測 定 は,E. coli ATCC 39188を 検 定 菌 とす る薄 層 平 板 デ ィ ス ク 法 で 行 な い,培 地 はnutrient agar(Difco)を 用 い,標 準 曲 線 は,血 清 は ヒ ト血 清,尿 は1/15Mリ ン酸 緩 衝 液(pH 7.0)を 用 い た8,。 測 定 限 界 は 血 清0.07μg/ml,尿0.05 μg/mlで あ っ た 。CFIX血 清 中 濃 度 の 薬 動 力 学 的 解 析 は,吸 収 過 程 に1agtimeの あ るone-compartment openmodelを 用 い て 投 与3∼4日 目 と 最 終 投 与 日 の2 回 の デ ー タ に 対 す る 同 時 あ て は め に よ り行 な い,各 パ ラ メ ー タ ー を 算 出 した 。 な お,薬 動 力 学 的 解 析 は,次 式 を 用 い て 行 な っ た7)。 (1) ま た,生 物 学 的 半 減 期(t1/2)お よ び 腎 ク リ ア ラ ン ス (ClR)は 次 式 を 用 い て 求 め た 。

(2)

(3)

II. 成 績 1. 腎 機 能(Ccr)と 血 清 中 濃 度 腎 機 能 障 害 者8例 の体 内動 態 を投 与3∼4日 目お よび 最終 投 与 日(投 与6∼10日 目)に 検 討 し,CFIXの 血 清 中濃 度 推 移 お よび 同時 に 実 施 した12時 間 内 因性Ccr 瞳をTable2に 示 した 。 症 例2は 投与4日 目お よ び投 与

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_{MAY 1988}

Table 2. Serum concentration of cefixime

* : on day 4, **: on day 10 6日 目のCcr値 に差 を 認 め た が,そ の 他 の症 例 では, ほ ぼ近 似 して いた 。血 清 中濃 度 の ピー ク値 は,い ず れ の試 験 日 とも投与 後4∼6時 間 に認 め られ た 。Ccr 30ml/min 未 満 の2例(症 例7,8)で はCcr 30ml/min以 上 の いず れ の症 例 よ りも明 らか に高 い ピー ク値 が 得 られ た 。 しか し,Ccr 30ml/min以 上 の症 例 のみ に限 る と各 症 例 の ピ ー ク値 とCcrと の間 に は一 定 の傾 向 は 認 め られ なか っ た 。 ま た,各 症 例 ご とに両 測 定 日間 の血 清 中濃 度 の ピー ク値 を 比 較 した が,投 与6日 目の値 がCcr 30ml/min 未 満 の2例 で や や 高 くな る 傾 向 がみ られ た もの のCcr 30ml/min以 上 の 症例 で はほ ぼ 近似 して い た。 Ccr 30ml/min以 上6例(症 例1∼6)と30ml/min 未 満2例(症 例7,8)に 分 け て,そ れ ぞ れ の 平均 血 清 中 濃 度 の推 移 をFig。1に 示 した。Ccr 30ml/min未 満 の症 例 は30ml/min以 上 の症 例 に比 べ 血 清 中 濃 度 が高 く,血 清 か らの消 失 が遅 くな る傾 向 が み られ た 。 ま た,Ccr 30 ml/min未 満 の症 例 で は,最 終 投 与 日の方 が,若 干 高 く な る傾 向 がみ られ た が,Ccr 30ml/min以 上 の 症例 で は, 2回 の 測 定 間 に 連 続 投 与 に よる 変 化 は 認 め られ なか っ た。 2. 腎 機 能(Ccr)と 尿 中 排 泄 血 清 中 濃 度 と同時 に検 討 した尿 中 排 泄 の成 績 をTable 3に 示 した 。尿 中 濃 度 は 両測 定 日 とも尿 量 に よ るパ ラ ツ キ を認 め た 。 しか し,Ccr 30ml/min以 上 の6症 例 中,両

Fig. 1. Mean serum concentration of cefixime

測 定 日 とも に12時 間 で1,500∼2,000ml以 上 の多尿に よ り低 濃度 の推 移 を示 した 症 例5を 除 いた5例 では,投 与後2∼8時 間 の間 で37.3∼77.2μg/mlと 尿中 濃度 の ピー ク値 が 得 られ た 。 また,そ の5例 にお け る最 低濃度 は 症 例4の 投与6日 目にお け る最 終採 尿時 の8.5μg/ml であ った。Ccr 30ml/min未 満 の2例 で は,両 測 定 日と も17.0∼33.0μg/mlとCcr 30ml/min以 上 の症例 に比 べ や や 低 い ピー ク値 を示 した 。 また ,Ccr 30ml/min未 満 の2例 に おけ る最 低 濃 度 は 症 例8の 投 与3日 目におけ る採 尿 開 始2∼4時 間 目の5.9μg/m1で あ っ た。尿中排

Table 3. Urinary concentration of cefixime

*

: on day 4; **: on day 10

()

: cumulated mg of CFIX excreted in urine

泄量 につ い て も尿 中濃 度 と同 様 にCcr 30ml/min未 満 の 症例 でや や 低 い値 を得 た 。 しか し,各 症 例 間 お よび 両 測 定 目間 で のパ ラ ツキ が み られ,全 体 と して一 定 の 傾 向 は 認め られ なか っ た。 Ccr 30ml/min以 上 と未 満 に分 け て 平均 尿 中 濃 度 お よ び平均 尿 中排 泄量 の推 移 をFig.2に 示 した 。 平均 尿 中 濃 度 の 推 移 は,Ccr 30ml/min以 上 の 症 例 で は,一 峰 性 を示 し,そ の ピー クは,投 与3∼4日 目 では4∼6時 間 に,最 終 投 与 日 で は6∼8時 間 に 見 られ た 。Ccr 30ml/ min未 満 の症 例 で は 二 峰性 を示 し,そ の ピー クは,投 与3∼4日 目 で は0∼2時 間 と10∼12時 間 に,最 終 投 与 日では0∼2時 間 と4∼6時 間に み られ た 。 平均 尿

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CHEMOTHERAPY

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Fig. 2. Urinary excretion of cefixime

Table 4. Model-independent pharmacokinetic parameters, of cefixime in 8 patients with renal impairment

():

on day 6 or 10

中 排泄 量 の 推 移 は,平 均 尿 中 濃 度 と同様 の 傾 向 であ っ た 。12時 間 ま で の 平 均 累 積 排 泄量 は,Ccr 30ml/min 以 上 の 方 がCcr 30ml/min未 満 に比 べ て多 か っ た。 3. 薬 動 力 学 的 パ ラ メー タ ー Mode1-independentに 得 られ た 薬動 力学 的 パ ラ メ ー タ ーをTable4に 示 した 。12時 間 ご との尿 中回 収 量 は 各 症 例2回 の 測定 間 に有 意 な差 を認 め なか った が,症 例 間 で は8.4∼41.8mgと 大 き な差 が み られ た。 しか し, 腎機 能 との 間 に一 定 の傾 向 は 認 め られ なか った。 また, AUCはCcr 30ml/min未 満 に な る と 急 に 大 き くな る 傾 向 が み られ た。 一 方 ,Ccrと 腎 ク リア ラ ンスClRは 良 い 相関 を 示 し

Fig. 3. Correlation between creatinine clear-ance and renal clearance of cefixime

Fig. 4. Computer-simulated

serum

concentra-tion curve of cefixime in subject No. 8

(Fig.3, r=0,849, p<0,01),回 帰 直 線 と し て 次 式 が 得 られ た 。

(4)

次 にone-compartment open modelを 用 い て2回 の血 清 中 濃 度 の 同時 あ て はめ を行 な った 。症 例8(Ccr 14,2 ml/min)の 血 清中 濃 度 推 移 の 実 測値 お よび 得 られ た パ ラ メー ター を 用 い た シ ミェ レー シ ョンの結 果 をFig,4 に示 した 。 シ ミェ レー シ ョンカ ー ブ と実 測 値 は,吸 収 の 関 与 して い る ピー ク付 近 に お い て,良 い対 応 が 得 られ な か っ た が,消 失 相 では 実 測値 と良 く一 致 して い た。 他 の 症 例 に お い て もほ ぼ 同 様 の 傾 向 が認 め られ た。Table5 に は,同 様 の方 法 に よ り 求め た 全 症 例 の 解 析 デ ー タ を 示 した 。 見 掛 け の 分 布 容 積(Vd/F),吸 収 速 度 定 数 (ka),lag timeは 個 人 間 で 大 き な差 を認 めCcrと の対 応 は認 め られ な か っ た。 しか し,消 失 速 度 定 数(ke1)とCcrと の間 に相 関 関 係(Fig.5, r=0.678, p<0.10)が 認 め られ,回 帰 直線

Fig. 5. Correlation between creatinine clear-ance and elimination rate constant of cefixime

Table 5. Model-dependent pharmacokinetic parameters of cefixime in 8 patients with renal impairment

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Fig. 6. Correlation between creatinine clear-ance and half-life of cefixime

と して 次 式 が 得 られ た。

(5)

Ccrとt1/2と の関 係 はFig.6に 示 した が,両 者 の間 に は 双 曲線 的 関 係 が 認 め られ た。 III. 考 察 CFIXは,新 しく開 発 され た経 口用 セ フ ェム剤 で,グ ラム陰 性 桿 菌 に強 い 抗菌 力 を有 し1∼3),そ の主 な 排泄 経 路 は 腎 で あ る といわ れ て い る3)。 今 回我 々 は 重 症 度 の異 な る腎 機 能障 害 を有 す る8例 を対 象 と して,連 続 投 与時 の体 内動 態 の 変動 を調 べ た 。 CFIX連 続 投 与時 の最 高 血 清 中 濃度(実 測 値)を 重 度 の腎 機 能 障 害 者(Ccr 30ml/min未 満)と 中等 度 腎 機 能 障 害 者(Ccr 30ml/min以 上50ml/min未 満)あ るい は 軽 度 腎機 能 障 害 者(Ccr 50ml/min以 上)に 分 け て比 較 し た場 合,重 度 の方 が軽 度 あ るい は 中等 度 の腎 機能 障 害 者 に比 べ 血 清 中 濃 度 は高 く,ま た血 清か ら の消 失 も遅 くな る傾 向 を示 した 。 しか し,軽 度 あ る い は中 等 度 腎機 能障 害 者 に限 る とそ の ピー ク値 は 腎 機 能障 害 の程 度 とは 相関 せず,各 個 人 間 で のパ ラ ツキ を認 め た。 一 般 に 経 口剤 は 各 個人 間 で吸 収 に 差 があ る と考 え られ,軽 度 あ るい は 中 等 度 腎機 能 障 害 者 に お い て,最 高 血 清 中濃 度 と腎 機 能 と の 間 に相 関 関 係 が 認 め られ なか った の は各 個 人 間 で吸 収 量 の パ ラ ツキ が大 きか っ たた め と考 え られ る。 CFIXの 尿 中排 泄 率 は,各 症 例 間 に お い てパ ラ ツキ が み られ 腎機 能 との間 に一 定 の関 係 は 認 め られ なか った 。 これ は血 清 中濃 度 と同様 に各 症 例 間 の 吸 収 のパ ラ ツ キ と 尿 量 の パ ラツ キ に よ る もの と考 え られ る。 重度 腎機 能 障 害 者 の 尿 中濃 度 の推 移 が 二峰 性 を示 した の は,CFIXの 排 泄 が 腎機 能 の低 下 に よ り遅 くな り尿 中 濃 度 の ピー クに 達 す るま で の時 間 が 遅延 した ため と考 え られ る。 しか し な が ら,尿 中濃 度 はい ず れ の症 例 にお いて も感受 性 菌 の MICを 上 回 って い た3)。 同 一症 例 にお け る両 測 定 日の血 清 中濃 度 の ピー ク値 お よび そ の パ タ ー ン な らび に 尿 中 回 収 率 は軽 度 あ るい は中 等 度 腎 機 能 障害 者 で は,ほ ぼ 近 似 して お り,軽 度あ る いは 中 等 度 腎機 能 障 害 者 に お い て は,連 続 投 与 に よ り CFIXの 体 内動 態 は 変 化 せ ず,各 個 人 で の吸 収 量 は投 与 期 間 を通 じて 一 定 であ る と考 え られ た 。一 方,重 度腎 機 能 障 害 者 では 最 終 投 与 日の ピー ク値 が,投 与3∼4日 目 に比 べ て若 干 高 くな る傾 向 を示 した 。 これ はone-com-partment open modelに 従 っ て,血 清 中 濃度 の推 移 を シ

ミュ レー シ ョン した結 果,重 度 腎 機 能 障 害 者 にお い ては CFIXの 排 泄速 度 が遅 くな り,Fi8.4に 示 した よ うに投 与3∼4日 目 では,連 続 投与 の 定 常 状 態 に 達 して お ら ず,最 終 投 与 目の 血 清 中 濃 度 が若 干 高 くな っ た もの であ り,蓄 積 に よ る もの では な い と考 え られ た 。 ま た そ の 上 昇 の度 合 も臨 床 的 に 問 題 とな る も の では なか った。 こ の シ ミェ レー シ ョンに お い て,消 失 相 で は シ ミユ レ ー シ ョ ンカ ー ブ と実 測 値 が 良 く一 致 して い るの に対 し 薬 剤 の吸 収 の関 与 して い る ピー ク付 近 では 良 い対 応 を示 さな か っ た。 こ の原 因 と して,CFIXの 吸 収 に は特殊 輪 送 系 が 関与 して い るか,あ るい は 吸収 部 位 の部位 特 異性 が 関 与 して い る と推 察 され る8∼10)。 腎 ク リア ラン ス(ClR)は,ク レア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス(Ccr)と 良 い相 関 関 係 を 示す こ とに よ り,CFIX の排 泄 には 主 と して腎 よ り行 な わ れ る こ とが明 らか とな った 。 また,ke1は(5)式 の よ うにCcrを 用 い て示す こ とが 可 能 で あ り,腎 障 害 患 者 の体 内 動態 を予 測す るこ とが 可 能 と考 え られ る。 一 方,半 減 期(t1/2)とCcrと の間 に は,双 曲 線 的 な 関 係 が認 め られ た。す なわ ちCcr が30ml/min未 満 にお い て は,半 減 期 は急 速 に延 長す る 結 果 が 得 られ,こ れ らの 患 者 で は投 与 計 画 変更 の必要性 が 考 え られ る。 以 上 の こ と よ り,CFIXの 吸収 は連 続 投 与 にお い て各 個 人 で 一 定 で あ るが,そ の量 に は 個人 差 が認 め られ る こ と,吸 収 機 構 に は,特 殊 輸 送 系 あ るい は吸 収 部位 の部 位 特 異 性 が 関 与 して い る こ とが考 え られ た。 一 方 排 泄 に 関 して は,腎 機 能 と良 く相関 してお り,重度 腎機 能障 害者 に お い て は血 清 か らの 消失 は遅 くな り,連 続 投 与時 の血 清 中濃 度 は,軽 度 あ るい は 中等 度 腎機 能 障 害 者 に比べ て 高 くな る こ とが 判 明 した 。 した が っ て重 度 腎 機能 障害 者 に 連続 投 与 す る際 は,そ の 血 清 中濃 度 を測 定 し,投 与 量 あ るい は投 与 間 隔 を調 整 す る必 要 があ る と考 え られ る。

文

献

1)

KAMIMURA, T

KOJO H MATSUMOTO Y

MINE Y GOTO S and

KUWAHARA S

In

FK 027, a new orally active cephem antibi-otic. Antimicrob Agents & Chemother 25: 98•`104, 1984

2) NEU, H CHIN N X and LABTHAVIKUL P: Comparative in vitro activity and beta-lacta-mase stability of FR 17027, a new orally active cephalosporin. Antimicrob Agents

Chemother 26: 174•`480. 1984

3) 第31回 日本 化 学 療 法 学 会 東 目本 支 部総 会, 新薬 シ ンポ ジ ウ ム。FK 027, 1984 (横 浜)

4) NAKASHIMA, M KANAMARU M

NOGUCHI

H and KAJIHO T: Pharmacokinetics

of FK

027(Cefixime) in healthy volunteers

after

in-travenousiajection. 臨 床 薬 理17: 559∼568, 1986 5) 谷 村 弘, 他 (8施 設): 胆 道 感 染 症 の 化 学 療 法 (XXVI)-Ce丘ximeの 胆 汁 中 濃 度, 胆 嚢 組 織 内 濃 度 お よ び 臨 床 効 果 。Chemotherapy 33 (S-6): 499∼518, 1985 6) 坂 本 博, 広 瀬 俊 治, 大 木 俊 光, 峯 靖 久:

Cefl-xime (CFIX) の 体 液 内 濃 度 測 定 法 。Chcmothe-rapy 33 (S-6): 143∼156, 1985

7) 高 田 寛 治: 薬 物 動 態 学, 89∼103頁, 薬 業 時 報 社, 1987

8) OKANO, T MAEGAWA H TAKANO M INUI K and HORI R: Transport mechanisms of

ƒÀ-lactam antibiotics in intestinal brush-border membranes. J Pharmacobio-Dyn 10: S-141,

1987

9) TSUJI, A TERASAKI T TAMAI I and HIR0OKA H: H+ Gradient-dependent and car-rier-mediated transport of cefixime, a new

cephalosporin antibiotic, across brush-border membrane vesicles from rat small intestine. J Pharmacol Exptl Therap 241: 594•`401, 1987 10) TSUJI, A HIR00KA H TERASAKI T TAMAI

I and NAKASHIMA E: Saturable uptake of cefixime, a new oral cephalosporin without an a-amino group, by the rat intestine. j Pharm Pharmacol 39: 272•`277, 1987

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CHEMOTHERAPY

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PHARMACOKINETICS

OF CEFIXIME

IN PATIENTS

WITH

IMPAIRED

RENAL

FUNCTION

BY

REPEATED-DOSE

STUDY

HIROSHI NAKANO

Department

of Urology,

Matsuda Hospital,

2-15 Aosaki-minami,

Fuchumachi,

Aki-gun,

Hiroshima

733, Japan

SYOZO SEKO and HIROMI NIHIRA

Department

of Urology,

Hiroshima

University

School of Medicine

CHIKAO MASU and MITSUO KODAMA

Department

of Urology, Koseiren Onomichi General Hospital

YUSUKE TANIGAWARA, AKIRA KAMIYA and RYOHEI HORI

Pharmacy,

Kyoto University

Hospital

The pharmacokinetics

of cefixime(CFIX),

a new oral cephem, were examined by a repeated-dose

study in 8 patients with various

degrees of impaired

renal function.

CFIX 100 mg capsules

were

orally administered twice a day for 6-10 days to 2 patients whose renal function was severely

im-paired (Ccr<30 ml/min), 3 with moderate impairment(30•…Ccr<50 ml/min) and 3 with slight impair-ment (Ccr•…50 ml/min).

Serum and urinary concentrations of CFIX were measured on the third or fourth and the last dos-ing day. Pharmacokinetic parameters based on a one-compartment open model with a time-lag in the absorption stage were calculated by the 2-line fitting method.

The results obtained are summarized as follows.

Serum concentrations peaked at 4 to 6 hours after dosing in all patients and the values in patients with severely impaired renal function were higher than in those with moderate or slight impairment.

However, in the later patients, there was no causal relationship between serum concentration and renal function, since the absorption of the drug varied widely from patient to patient.

The elimination rate of CFIX from serum tended to be low in patients with severely impaired renal function.

The amount of CFIX excreted in urine did not correlate with renal function, but there was a sig-nificant correlation between renal clearance of CFIX (C1R) and Ccr (p(0.01). The elimination rate constant 040 correlated with Ccr (p<0.10), and the following regression equation was obtained:

ke1=0.0018 Ccr + O. 085