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Keywords: post-stroke depression, fluvoxamine, serotonin selective reuptake inhibitor, Japan Stroke Scale-Depression Scale, Japan Stroke Scale-Emotion

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(1)

<症例報告>

Fluvoxamineが

有 効 で あ っ た 脳 梗 塞 後 抑 う つ の2症

一 複 数 の 抑 うつ尺 度 に よ る評価一

宮 崎

一 秀

内 山 真 一 郎

岩 田

要 旨:脳 卒 中 後 抑 う つ(post-strokedepression:PSD)の2症 例 に 対 し てfluvoxamineを 投 与 し,複 数 の 評 価 尺 度 を 用 い て 治 療 効 果 を 評 価 し た.評 価 尺 度 と し て はBeck's Depression Inven-tory(BDI),Zung's Self-rating Depression Scale (SDS),Hamilton's Depression Rating Scale (HDRS),Post-stroke Psychiatric Symptoms Rating Scale(PPSRS),脳 卒 中 う つ ス ケ ー ル(Ja-pan Stroke Scale-Depression Scale:JSS-D),脳 卒 中 情 動 障 害 ス ケ ー ル(Japan Stroke Scale-Emotional Disturbance Scale:JSS-E)を 用 い た.fluvoxamine開 始 よ り8週 後 に は2症 例 と も SDS,HDRS,PPSRS, JSS-D, JSS-Eに お い て 抑 う つ の 改 善 を 認 め た.ま た,1例 で は 軽 度 の 認 知 機 能 障 害 を 認 め,fluvoxamine投 与 に よ り 改 善 し た.JSS-Dお よ びJSS-Eは 他 の 抑 う つ ス ケ ー ル と 同 様 にPSDの 評 価 に 適 し て い る と 考 え ら れ た.ま た,PSDに 対 す るfluvoxamineの 有 用 性 が 示 唆 さ れ た.

Keywords:

post-stroke depression, fluvoxamine, serotonin selective reuptake inhibitor ,

Ja-pan Stroke Scale-Depression

Scale, Japan Stroke Scale-Emotional

Distur-bance Scale

(脳 卒 中25:363-368,2003) は じ め に 脳 卒 中 後 遺 症 と し て の 抑 う つ は16∼40%と 頻 度 が 高 く リハ ビ リ テ ー シ ョ ンや 介 護 に お い て 障 害 と な る た め 社 会 的 か つ 経 済 的 に も 問 題 と な っ て い る1).近 年,画 像 診 断 の 発 達 に よ り脳 梗 塞 に伴 う抑 うつ,あ る い は 抑 うつ に 伴 う脳 梗 塞 の 診 断 率 が 高 ま っ て い る.脳 梗 塞 後 抑 う つ は意 欲 低 下,無 力 感 な ど の 感 情 障 害,認 知 機 能 障 害 を伴 う こ とが 多 く,幻 覚,妄 想 や 罪 業 感 を 伴 う こ とが 少 な い な どの 特 徴 が あ る.脳 卒 中 学 会 に よ る脳 卒 中 うつ ス ケ ー ル(JSS-D),脳 卒 中 情 動 障 害 ス ケ ー ル (JSS-E)は 神 経 疾 患 に 合 併 す る 抑 うつ の 特 徴 を 踏 ま え て作 成 さ れ た も の で あ り,脳 梗 塞 後 抑 うつ の 評 価 に 適 して い る と考 え ら れ る2).我 々 は 脳 梗 塞 後 抑 うつ の2 例 に 対 し て 選 択 的 セ ロ トニ ン取 込 阻 害 薬(serotonin

selective reuptake inhibitor; SSRI)の ひ と つ で あ る

fluvoxamineに よ る 治 療 効 果 を 複 数 の 評 価 尺 度 を 用 い て 観 察 し た. 対 象 と 方 法 対 象 は 脳 梗 塞 後 に 抑 う つ を 呈 し た2例 で,1例 は ラ ク ナ 梗 塞,他 の1例 は 心 原 性 脳 塞 栓 症 で あ り,い ず れ も発 症 後1年 以 内 で あ っ た.抑 う つ 評 価 尺 度 と し て, 自 己 記 入 式 のBeck's Depression Inventory (BDI) , Zung's Self-rating Depression Scale(SDS)と,観 察 者

に よ る 評 価 尺 度 で あ るHamilton's Depression Rating Scale (HDRS),Post-stroke Psychiatric Symptoms Rating Scale (PPSRS,SKETCH重 症 度 評 価 基 準),

脳 卒 中 う つ ス ケ ー ル(Japan Stroke Scale-Depression Scale:JSS-D),脳 卒 中 情 動 障 害 ス ケ ー ル(Japan Stroke Scale-Emotional Disturbance Scale: JSS-E)

を 使 用 し た.ま た 認 知 機 能 評 価 と し て,改 訂 長 谷 川 式 痴 呆 検 査(HDS-R)お よ びMini Mental State Exami-nation(MMSE)を 使 用 し た.

東 京 女 子 医 大 脳 神 経 セ ン タ ー 神 経 内 科

(2)

図1症 例1のMRI所 見 右 基 底核,内 包,左 尾状 核,放 射 冠 に多 発性 ラ クナ梗 塞 を 認め る 症 例1 63歳,女 性.55歳 よ り高 血 圧,高 脂 血 症 を 指 摘 さ れ, 近 医 よ りamlodipine, pravastatinを 投 与 さ れ て い た. 2000年5月29日 左 半 身 の 感 覚 障 害 が 出 現,近 医 に て 頭 部MRIを 施 行 し脳 梗 塞 と 診 断 され た.こ の 頃 よ り意 欲 が 低 下 し,長 期 間 勤 務 し た 工 場 を 退 職,趣 味 の 日 本 舞 踊 に も参 加 しな くな り,自 宅 で 必 要 最 小 限 の 家 事 を す るの み と な っ た.2001年3月2日 東 京 女 子 医 大 神 経 内 科 を 受 診 し た.初 診 時 の 神 経 学 的 所 見 で は 左 下 肢 の 腱 反 射 充 進,左 上 肢 のparesthesiaを 認 め た が,脳 神 経 系,運 動 系,協 調 運 動 に 異 常 な く,病 的 反 射 は認 め な か っ た.頭 部MRIで は 右 被 殻,内 包,左 尾 状 核,放 線 冠 に 多 発 性 の 梗 塞 巣 を 認 め た(図1).2000年5月 に 発 症 した 左 半 身 の 感 覚 障 害 の 責 任 病 巣 は 右 被 殻 ま た は 内 包 が 疑 わ れ た. 症 例2 78歳,男 性.71歳 よ り高 血 圧 を 指 摘 さ れ 近 医 よ り amlodipineを 投 与 さ れ て い た.2000年8月10日 起 床 時 よ り失 語,右 不 全 片 麻 痺 が 出 現 し,近 医 に 入 院.心 電 図 に て 心 房 細 動 を 認 め,MRIに て 左 中 大 脳 動 脈 領 域 の 心 原 性 脳 塞 栓 症 と診 断 さ れ た.片 麻 痺 は 早 期 に 改 善, 軽 度 の 失 語 の み と な り9月14日 退 院 し た が,そ の 後 不 眠,抑 う つ,意 欲 低 下 が 著 明 と な っ た.2001年3月31 日 東 京 女 子 医 大 神 経 内 科 を初 診.神 経 学 的 に は 軽 度 の 運 動 性 失 語 を 認 め た が,そ の 他 は,脳 神 経 系,運 動 系, 腱 反 射,感 覚 系,協 調 運 動,起 立 歩 行 に 異 常 を認 め な か っ た.頭 部MRIで は左 前 頭 葉 ∼ 側 頭 葉,島 回 に 梗 塞 巣 を 認 め た(図2). 結 果 2症 例 は い ず れ も持 続 性 の 抑 うつ 気 分,興 味 の 喪 失, 食 欲 減 退,睡 眠 障 害,疲 労,決 断 困 難 に よ り社 会 的 障 害 を 来 して お り,major depressionに 相 当 す る と 考 え ら れ る.2症 例 に 対 し てfluvoxamineを50mg/dayよ り開 始 し,症 例1は4週 後 よ り100mg/dayに 増 量 し た.投 与 開 始4週 後 か ら8週 後 に か け て2症 例 と も 自 覚 的 に気 分,意 欲 が 改 善 し,他 覚 的 に も 表 情 の 改 善 を 認 め た.抑 うつ 尺 度 お よ び 認 知 機 能 の 推 移 を 表1に 示 す.症 例1,症 例2と もSDS,HDRS,JSS-D,JSS-E は8週 後 に は 改 善 を 認 め た.ま たPPSRSの 結 果 は,症 例1で は 「欲 求 と 意 思 の 表 現 」,「自発 的 な 活 動 性 」,「表 情 の 乏 し さ」,「不 安 ・焦 燥 」,「抑 う つ 気 分 」,「感 情 の 不 安 定 性 」に お い て,症 例2で は 「不 安 ・焦 燥 」,「抑 う つ 気 分 」に お い て2段 階 以 上 の 有 意 な 改 善 を 認 め た.BDI は2症 例 と も 有 意 な 変 化 を 認 め な か っ た.ま た症 例2 で は8週 後 に 認 知 機 能(MMSE,HDS-R)の 改 善 も認

(3)

図2症 例2のMRI所 見

左 前 頭 葉 ∼側 頭 葉,島1・1に 大 きな 梗 塞 を認 め,両 側 基底 核,左 視床 に多 発性 ラ クナ梗 塞 を 認め る

表1抑 うつ 尺 度,認 知 機 能 の推 移

BDI : Beck's Depression Inventory, SDS : Zung's Self-rating Depression Scale, HDRS Hamilton's Depression Rating Scale, JSS-D : ”]‘²’†ƒEƒcƒXƒP•[ƒ‹

(Japan Stroke Scale-Depression Scale), JSS-E : ”]‘²’†•î“®•áŠQ ƒXƒP•[ƒ‹ (Japan Stroke Scale-Emotional Disturbance Scale) , HDS-R :‰ü’ù’·’J•ìŽ®’s•ðŒŸ•¸, MMSE : Mini Mental State Examination

め た.

考 察

脳 梗 塞 に 伴 う 抑 う つ は,現 在vascular depression, MRI-defined depression, post stroke depressionな ど

様 々 な 病 名 が 提 唱 さ れ,混 乱 を 招 き が ち で あ る.MRI-defined vascular depression は Krishnanが 提 唱 し た

もの で,MRI上 血 管 障 害 の 病 変 を認 め る が,脳 卒 中 発

作 や 局 所 神 経 症 状 を 伴 わ ず 臨 床 的 に 脳 卒 中 と診 断 で き

な い 抑 う つ で あ る.こ の 中 に は無 症 候 性 脳 梗 塞 が 含 ま

れ,こ れ らの 病 巣 と抑 うつ 症 状 の 因 果 関 係 に つ い て は

明 確 で は な い.Alexopoulosら が 提 唱 し たclinically

defined vascular depressionは,脳 卒 中 ま た は 脳 卒 中

の 危 険 因 子 が 臨 床 所 見 ま た は 検 査 所 見 で 認 め られ る抑 う つ と さ れ,脳 卒 中 の 危 険 因 子 に 関 連 す る 代 謝 性 ま た は 解 剖 学 的 変 化 か ら起 こ る抑 うつ を 含 み,MRIな ど の 画 像 上 明 らか な 病 変 を 認 め な い 症 例 も含 まれ る た め, 抑 う つ 症 状 と の 因 果 関 係 は さ ら に 不 明 瞭 で あ る. Ohiraら は 脳 卒 中 の 危 険 因 子 を 有 す る 場 合 に 抑 うつ の 発 症 頻 度 が 多 く,抑 うつ 症 状 が 脳 卒 中 発 症 に 先 行 し て 出 現 す る 可 能性 を 指 摘 し た.し か し,英 国,カ リ ブ 海 にお け る 同 様 の 研 究 で は危 険 因 子 と抑 うつ の 因 果 関

係 は 否 定 的 で あ っ た と い う.Post stroke depression

(PSD)は 脳 卒 中 後 に 抑 うつ が 出現 した 症 例 を 含 め,局 所 神 経 症 候 を認 め る も の で あ る.こ れ は 脳 卒 中 に よ る 器 質 的 あ る い は 機 能 的 変 化 に よ り気 分 障 害, 抑 うつ を 来 した もの と考 え ら れ,臨 床 的 に 最 も 明 確 な 疾 患 概 念 と 考 え られ る.2症 例 と も,今 回 の 病 巣 以 外 に無 症 候 性 脳 梗 塞 を 認 め た が,症 候 性 脳 梗 塞 の 発 症 後 に 抑 うつ が 出 現 し て お り,PSDに一 致 す る と 考 え られ る.ま た 日常 生 活 動 作(ADL)の 制 限 が 殆 どな く な っ て も 改 善 せ ず,反 応 性 の 抑 うつ と は 考 え ら れ な い.

(4)

症 例1は 脳 梗 塞 発 症 時 のMRIに お い て 多 発 性 の 病 巣 を 認 め て お り,症 状 よ り右 半 球 病 変 と考 え られ る も の の 正 確 な 病 巣 部 位 は 不 明 で あ る.症 例2は 初 発 の 脳 梗 塞 で あ り,主 に左 前 頭 葉 病 変 が 抑 う つ に 関 連 して い る と考 え ら れ る が,基 底 核,左 視 床 に も ラ ク ナ 梗 塞 を 認 め て お り,こ れ らの 病 変 も抑 う つ に 影 響 して い る 可 能 性 は 否 定 で きな い.脳 卒 中 後 抑 うつ と病 変 部 位 の 関 連 に つ い て は 左 半 球,左 前 頭 葉,右 後 頭 葉 と さ ま ざ ま な報 告 が さ れ て き た.近 年 で は 病 変 部 位 と 抑 うつ の 発 症 に は 関 連 が な い とす る 報 告 が 多 い.Carsonら'2)は 過 去48の 研 究 に つ い て 脳 卒 中 の 病 変 部 位 と抑 うつ 発 症 の 相 対 危 険 度 を 比 較 し た メ タ ア ナ リ シ ス を 行 い,病 変 部 位 と抑 う つ 発 症 の 関 連 は 否 定 的 で あ る と し て い る. 研 究 者 間 で 全 く正 反 対 の 結 論 が 導 か れ る 理 由 の ひ とつ に,無 症 候 性 病 変 の 存 在 が 考 え られ る.・症 候 性 の 脳 卒 中 を 発 症 した 患 者 の 画 像 診 断 で 他 に 無 症 候 性 の 陳 旧 性 脳 梗 塞 が 見 い だ さ れ る こ と は 少 な くな い.こ れ ら の 病 巣 が 神 経 症 候 を 引 き起 こ さ な くて も,局 所 脳 血 流,神 経 伝 達 物 質,神 経 線 維 連 絡 な ど に変 化 を き た す 可 能 性 は 十 分 考 え ら れ る.し た が っ て 病 変 部 位 と抑 うつ の 関 連 を よ り明 確 に す る た め に は,無 症 候 性,陳 旧 性 病 変 の 影 響 を排 除 した 形,す な わ ち 初 発,単 発 病 巣 の 脳 卒 中 に お け る抑 う つ の発 症,あ る い は 抑 うつ を 呈 し て い な い 脳 卒 中 患 者 の 病 変 部 位 を 解 析 す る 必 要 が あ る と考 え られ る. PSDは 内 因 性 うつ 病 と 比 較 し て 意 欲 低 下,無 力 感 や 認 知 機 能 障 害 を伴 う こ と が 多 く,幻 覚,妄 想 や 罪 業 感 を 伴 う こ と が 少 な い と い う 特 徴 が あ る7).BDI,SDS, HDRSは 大 規 模 研 究 を含 めPSDの 評 価 に 多 く用 い ら れ て い る が,本 来 う つ 病 の 評 価 を 目的 と し て 作 成 さ れ た もの で あ る.ま た,PPSRSは 脳 卒 中 後 遺 症 と し て の 抑 う つ,感 情 障 害 を対 象 と して 作 成 さ れ 脳 代 謝 賦 活 薬 の 再 評 価 に も 用 い ら れ た が,定 量 的 評 価 は 困 難 で あ る. 日本 脳 卒 中 学 会 に よ るJSS-D,JSS-EはPSDの よ うな 神 経 疾 患 に 合 併 す る抑 う つ の 評 価 に 適 して お り,簡 便 で 日常 臨 床 に お い て も有 用 と考 え ら れ る.と く にcon-joined analysisを 用 い た 評 価 項 目の 重 み づ け に よ り定 量 的 評 価 が 可 能 と な っ て い る2).今 回 の 検 討 で は SDS,HDRS,JSS-E,PPSRSの い ず れ も治 療 効 果 を 反 映 し て 改 善 し た と考 え ら れ る.こ れ に対 してBDIは 有 意 な 変 化 を 認 め な か っ た.他 の 評 価 尺 度 と 比 較 し て BDIに は「過 去 の 失 敗 」,「罪 悪 感 」,「罰 の 意 識 」,「自 己 嫌 悪 」,「自 己 批 判 」,「自殺 願 望 」な どPSDに 少 な い 症 状 に 関 す る 項 目 が 多 く含 ま れ る こ とが 原 因 と考 え られ, BDIはPSDの 評 価 に は 適 し て い な い 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. PSDの 発 症 機 序 と し て は 情 動 に 関 与 す る 眼 窩 皮 質, 背 外 側 前 頭 前 野,前 部 帯 状 回 の 病 変,と く に皮 質 一 線 条 体 一 淡 蒼 球 一 視 床 一 皮 質 の ネ ッ トワ ー ク の 損 傷 が 考 え られ て い る8),そ の 背 景 と し て,セ ロ トニ ン,ノ ルア ド レナ リ ン な ど の 神 経 伝 達 物 質 の 欠 乏 ま た は 受 容 体 の 減 少 が 想 定 さ れ て お り,PETに お い てPSD患 者 脳 の 病 変 部 位 で は セ ロ トニ ン受 容 体 の 結 合 能 が 低 下 して お り,抑 うつ の 改 善 と と もに セ ロ トニ ン受 容 体 の 結 合 能 も改 善 す る こ と'3),PSD患 者 の 随 液5-HIAA濃 度 が 低 下 して い る こ と'4)など よ り特 に セ ロ トニ ン系 の 関 与 が 示 唆 さ れ て い る. ま た,今 回 の2例 の う ち1例 は 軽 度 の 認 知 機 能 障 害 を 伴 い,抑 うつ と と も に 改 善 した.PSDで は 認 知 機 能 障 害 を合 併 す る こ と が 多 く,抑 うつ と認 知 機 能 障 害 の 相 関 が み ら れ る こ と,抑 う つ の 治 療 に よ り認 知 機 能 障 害 も改 善 す る こ と も報 告 さ れ て い る.脳 卒 中 後 の 認 知 機 能 障 害 も ま た,PETに お け る セ ロ トニ ン受 容 体 結 合 の 低 下 と相 関 す る こ と1T,より,PSDと 血 管 性 痴 呆 の 間 に は 共 通 の 機 序 が 含 ま れ る こ とが 示 唆 さ れ る.し た が っ てPSD症 例 で は認 知 機 能 評 価 も必 要 で あ り,脳 血 管 性 痴 呆 で は 抑 うつ の 評 価 も必 要 と 考 え ら れ る. 発 症 機 序 よ りPSDの 治 療 に は セ ロ トニ ン受 容 体 を 修 飾 す る 薬 剤 が 適 切 と 考 え ら れ る.PSDの 治 療 に セ ロ トニ ン再 取 り込 み 阻 害 作 用 を もつ 三 環 系 抗 う つ 薬,四 環 系 抗 う つ 薬 な ど はPSDに 有 効 で あ る が,vascular depressionで は傾 眠,せ ん 妄,認 知 機 能 障 害 な ど,中 枢 神 経 系 の 副 作 用 を き た し や す い た め 適 し て い な い'8).選 択 的 セ ロ トニ ン再 取 り込 み 阻 害 薬(SSRI)は 中 枢 神 経 系 の 副 作 用 が 少 な く,vascular depression治 療 に 適 して い る と考 え ら れ る.本 邦 未 承 認 のcitalopram,

sertraline, fluoxetineはrandomized controlled trial

でPSDに 対 す る 有 効 性 が 確 認 さ れ て お り,paroxetine や,今 回 使 用 し たfluvoxamineに つ い て もPSDに 対 す る 有 効 性 が 示 唆 さ れ て い る.臼 田 ら はPSD5例 に 対 してfluvoxamineを 投 与 し,SPECTに よ り脳 血 流 に 対 す る影 響 を検 討 し た 結 果,全 例 でHDRSは 改 善 し た が,平 均 大 脳 皮 質 血 流 量 に は 有 意 な 変 化 を 認 め な か っ た と して い る.こ の こ と よ り,fluvoxamineのPSD に対 す る抗 うつ 効 果 は 脳 血 流 量 改 善 を介 さ な い もの で あ り,PSDの 病 態 に 脳 血 流 変 化 の 及 ぼ す 影 響 は少 な い こ とが 示 唆 さ れ る.

(5)

ま と め Fluvoxamineに よ り改 善 し た 脳 卒 中 後 抑 う つ の2 例 を 報 告 し た.SDS,HDRS,PPSRS,JSS-D,JSS-E の 結 果 は2症 例 と も8週 後 に 改 善 を 認 め た.う ち1例 で は 認 知 機 能(HDS-R,MMSE)も 改 善 を 認 め た.JSS-D お よ びJSS-EはSDS,HDRS,PPSRSと 同 様 にPSD の 評 価 に 適 し て い る と考 え られ た.PSDの 治 療 に 選 択 的 セ ロ トニ ン再 取 り込 み 阻 害fluvoxamineが 有 用 性 が 示 唆 さ れ た.ま たPSDの 評 価 に お い て は 同 時 に 認 知 機 能 の 評 価 も重 要 と考 え ら れ た.

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(6)

Abstract

Two cases of post-stroke depression successfully treated with fluvoxamine

Evaluation by several different depression scales

Kazuhide

Miyazaki,

M.D., Shinichiro

Uchiyama,

M.D. and Makoto Iwata,

M.D.

Department of Neurology, Neurological Institute, Tokyo Women's Medical University

Fluvoxamine is a serotonin selective reuptake inhibitor. We treated two patients suffering from

post-stroke depression (PSD) with fluvoxamine and evaluated its effect using several different depression scales,

i.e, Beck's Depression Inventory (BDI), Zung's Self-rating Depression Scale (SDS), Hamilton's Depression

Rating Scale (HDRS), the Post-stroke Psychiatric Symptoms Rating Scale (PPSRS), Japan Stroke

Scale-Depression Scale (JSS-D) , and Japan Stroke Scale-Emotional Disturbance Scale (JSS-E) . At 8 weeks after the

start of fluvoxamine, the scores on the SDS, HDRS, PPSRS, JSS-D, and JSS-E were improved, Mild cognitive

impairment was also improved by fluvoxamine in one patient. The present results indicated that the JSS-D

and JSS-E were useful for the evaluation of PSD as well as the other depression scales. Furthermore, an effect

of fluvoxamine on PSD was suggested.

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