抗 イ デ ィ オ タ イ プ ・モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体
辻 崎 正 幸*1),今 井 浩 三 ・本 谷 聡 ・日野 田 裕 治 ・谷 内 昭*2)Analysis of and idiotypic monoclonal antibodies and their application in tumor
immunology
Id-anti-Id interaction constitutes an immune network that is involved in the
regulation of the immune response. We prepared several anti-Id mAb to anti-CEA
mAb MA 208 which was found to recognize the peptide of CEA. These anti-Id mAb
were then used for idiotope mapping and for developing anti-anti-Id antibodies to
analyze the Id network system relating to CEA. Anti-anti-Id mAb M 7-625 antisera
(Ab 3) reacted with purified CEA in binding assay and in Western blot analysis, and
competed with Ab1 binding to CEA.
It is indicated that Ab2 mimicks the structure of the epitope in CEA which was
recognized with Ab1. These serologic findings suggest that anti-Id mAb M 7-625
carries the internal image of the Ag. According to the amino acid sequences of CDR
1, 2, and 3 of the mAb M 7-625 variable region, there exists a homology of amino
acid sequences between CDR 2 in the H chain (5 amino acids of 10) and CDR 3 in the
L chain (3 amino acids of 9) of mAb M 7-625 and domain III of CEA (545-554).
Internal image bearing anti-Id antibodies may be useful for the induction of a
host's immune response against tunors.
Masayuki Tsujisaki*1), Kohzoh Imai•
Satoshi Motoya• Yuji Hinoda•EAkira Yachi*2)
key words : idiotype network system,
anti-idiotypic monoclonal antibodies, internal image of antigen
*1) Department of Internal Medicine Tenshi Hospital 天
使病院 内科
*2) Department of Internal Medicine(Scction 1). Sapporo
Medical College 札幌医科大学第一 内科学教 室 idiotype network thaoryは 免 疫 学 に大 きな impactを 与 えた ばかり で な く,自 己 免 疫 疾 患 、 レ セ プ タ ー 病 な どの 病 因 解 析 に も導 入 さ れ成 果 を得 て い る.さ らに細 菌感 染 あ るい はHIVを 含 む ウ イ ル ス感 染 症1),寄 生 虫 感 染 に 対 す る ワ ク チ ン 実 験 に 成 功 を収 め て い る. 一 方,腫瘍 に お け るイ デ ィオ タイ プ研 究 が 散 見 され るが,筆 者 ら は,こ れ まで に抗 イ デ ィオ タ イ プ(ld)モ ノ ク ロー ナ ル抗 体(MoAb)を 各 種 の 腫 瘍 関 連 抗 原 系 にお い て確 立 し,癌 の診 断 ・治療 へ の 応 用 の 可 能性 につ い て検 討 を行 っ て き た.本 稿 で は,筆 者 らの 成 績 を加 えつ つ イデ ィ オ タ イ プ 研 究 を概 観 し,腫 瘍 免疫 に お け るイ デ ィオ タイ プ ・ネ ッ トワ ー クの 有 用 性 に つ い て 述 べ た い. イ デ ィ オ タ イ プ ・ネ ッ トワ ー ク ( 1) イ デ ィ オ タ イ プ(idiotype)と は 抗 体 が抗 原 と特 異 的 に結 合 す る の は}抗 体 の 可 変 部 領 域(variable region),特 に超 可 変 部 領 域 (hypervariable region)が 抗 原 表 面 に存 在 す る抗 原 決 定 基(エ ピ トー プ)を 認 識 す る た め の 異 な っ た 構 造 を持つ こ とに 由 来 す る.こ の よ うな 抗 体 の異 な っ た構 造,す なわ ち 抗 体 の 個 々 の“顔”を イ デ ィ オ タ イ プ と定 義 す る.さ ら に,こ の イ デ ィ オ タ イ プ は エ ピ トー プ と相 補 的構 造 に あ る パ ラ トー プ と 多 くの イ デ ィオ トー プ の 集 合 体 と して形 成 され て い る(図1).
(2) Idiotype network theory
Jerneは こ れ ら の イ デ ィ オ タ イ プ を 介 し て 免 疫 系 が 調 節 さ れ,生 体 の 恒 常 性 維 持 を 担 っ て い る 可 能 性 を 考 え,以 下 の3点 か ら な るidiotype net-work theoryを 提 唱 し た. (1) 抗 体 分 子 は パ ラ トー プ を 介 し て 他 者 の エ ビ
トー プ を認 識 す る の と同 時 に,イ デ ィオトープ を 介 して 認 識 され る(二 面 性). (2) エ ピ トー プ あ る い は イ デ イ オ トー プ は パ ラ トー プ に対 し刺 激 的 に作 用 し,イ デ ィオ トー プ に 対 す る抗 イ デ ィオ タ イ プ 反応 は抑 制 的 に作 用 す る (ホ メ オ ス タ ー シ ス). (3) 免 疫 系 が 種 々 の イ デ ィオ トー プ とパ ラ トー プ間 の相 互 作 用 を基 盤 と し た ネ ッ トワ ー ク を形 成 す る こ とに よりバ ラ ンス を保 っ て お り内 部 抗 原 が 相 互 に認 識 し,認 識 され る こ とに よ り免 疫 系 の 拡 が りを維 持 して い る.よ って外来抗 原 は平衡 が保 た れ て い る ネ ッ トワー ク を乱 す もの と して 位 置 付 け し,免 疫 系 は 外 へ 向 け られ た 系 で はな く内 部 に 向 け られ た相 互 作 用 に よ り成 立 し て い る. この仮 説 は今 日,免 疫 学 の基 本 概 念 と して 受 け 入 れ られ て お り,免 疫 系 の 調 節 機 構 に お い てidio-type networkが 重 要 な役 割 を 担 っ て い る こ と は 疑 いが な い. 腫 瘍 免 疫 に お け る抗 イ デ ィオ タ イ プ抗 体 の応 用 腫 瘍 免 疫 に お け る抗Id抗 体 の 応 用 は広 い範 囲 に わ た っ て い る(表1). 血 中 に存 在 す る腫 瘍 関 連 抗 原(tumor associat-e d antigen,TAA)の 検 出,あ るい は宿 主 がTAA に 対 す る抗 体 を産 生 す る場 合 に も,そ の 抗 体 の検 出 が 可 能 で あ り,新 しい 癌 診 断 ア プ ロー チ に なり う る. 一 方,イ デ ィオ タ イ プ 解 析 に基 づ く抗 原 あ るい は抗 体 の構 造 の検 索 が 可 能 で あ り,さ ら に最 大 の 関 心 事 で あ る と こ ろ の 癌 治 療 へ の応 用 の 可 能 性 も 期 待 さ れ て い る. (1) 抗 イ デ ィオ タ イ プ抗 体 を利 用 し た癌 診 断 抗Id抗 体 を 用 い て 血 清 中 に 存 在 す る 遊 離 TAA,抗TAA抗 体,お よ び両 者 が 結 合 した 免 疫 複 合 体 の新 し い検 出法 の開 発 を 試 み た.
癌 胎 児 性 抗 原(CEA)に つ い て,抗Id MoAbを 用 い て血 中CEA2),宿 主 が 産 生 す る抗 CEA抗 体 さ ら にCEA-抗 CEA抗 体 か らな る免 疫 複 合体 の 測 定 系 を確 立 した. (2) 抗ld MoAbを 用 い たCEA抗 原 の検 出 遊 離 型CEA抗 原 の 検 出 に は,既 報3)に示 す ご と く抗CEA MoAb 5 B3の 抗 原 結 合 部 位 に 関係 し た抗Id MoAb T 4-305を 用 い た.こ の 独 自の抗 原 検 出 法 は,idotype-anti-idiotype interaction の 阻 止 率 を み る も の で あ り,従 来 法 のdouble detrminant immunoassay(DDIA)と は 異 な っ て い る(図2) . そ こで,CEA産 生 お よ び非 産 生 各種 培 養 細 胞 の 培 養 上 清 を 用 い て,存 在 す る遊 離CEA量 を測 定 し た、 図3に 示 す よ う に抗Id MoAbを 用 い た 阻 止 反 応 はDDIA法 の 結 果 と有 意 の相 関 関 係 を示 し,抗 原 量 を反 映 し て い る と考 え られ た. 一 方,精 製CEAを 用 い て 抗Id抗 体 阻 止 反 応 系 を適 応 す る と,直 線 関 係 が 得 られ,阻 止 率 は遊 離CEA量 に比 例 して 増 加 して い た.
(3) 抗CEA抗 体 お よ びCEA・ 抗CEA抗 体 複 合 体 の検 出 一 方,抗ldMoAbを 用 い て 患 者 血 清 中 の 抗 CEA抗 体 を測 定 す る系 を確 立 し,悪 性 疾 患,主 に 消 化 器 癌 患者 につ い て 検 討 した.抗CEA抗 体 を 認 め る症 例 は1⑪∼50万 分 の1と,ま れ で あ る こ と が 以 前 に報 告 され て い るが,筆 者 らの 系 で も進 行 癌 で は抗CEA抗 体 を認 め る例 は ほ とん どな か っ 図1 抗 原 と抗 体 可 変部 領 域 におけ るイ デ ィオ タイ プ構造 表1 腫瘍 免 疫 に お け る抗 イ デ ィオ タ イ プ抗 体 の応 用
た.し か し,遊 離 抗 体 で は な く免 疫 複 合 体 と して 検 出 され る例 が 見 出 さ れ,興 味 深 い. Fuchsら4)はCEAの 免 疫 複 合 体 につ い て報 告 して い るが,筆 者 ら は抗Id抗 体 を用 い た免 疫 複 合 体 の新 しい検 出 法 を確 立 す る こ とが で きた た め, い か な る腫 瘍 関 連 抗 原 が 担 癌 宿 主 に 抗 体 産 生 を誘 導 す る の か につ い て検 討 し癌 に対 す る免 疫 応 答 の 機 序 解 析 に今 後,応 用 す る こ とを考 え て い る. イ デ ィオ タ イ プ ・ネ ッ トワー ク シ ス テ ム の 解 析 CEA抗 原 系 にお け る イ デ ィオ タ イ プ解 析 を 抗 イ デ ィ オ タ イ プ ・モ ノ ク ロー ナ ル抗 体 を多 数 確 立 し以 下 の ご と く行 っ た5). (1) 抗 イ デ ィ オ タ イ プ モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 の 作 製
抗CEA MoAb MA208を マ ウ ス に 同 系 免 疫 し 型 の ご と く 細 胞 融 合 を 行 っ た.固 相 化CEAと 125I-標 識MoAb MA 208の 結 合 阻 害 を み るinhi-bition assayに ょ り,MoAb MA 208の 抗 原 結 合
部 位 の イ デ ィオ トー プ を認 識 す る抗Id抗 体 産 生 ブ リ ドー マ の ス ク リー ニ ン グ を した.得 られ た5 種 の125I-標 識 抗Id MoAbを 用 い,MA 208と の 反 応 性 お よび 各 種MoAbと の 交 差 反 応 性 を検 討 した.そ れ ぞ れ の抗Id MoAbは 免 疫 原 で あ る MA 208と の み 特 異 的 に反 応 し,そ の 他 の 抗 GEA,抗NCAお よ び 抗MAA(メ ラ ノ ー マ 関 連 抗 原)MoAbな ど に 対 して 反 応 性 を 認 めな か っ た (表2). 以 上 の 結 果 よ り,そ れ ぞ れ の 抗Id MoAbが 認 識 す るepitopeはMoAb MA 208上 の 抗 原 結 合 部 位 に 存 在 す るidiotopeで あ る こ とが 示 唆 さ れ た. (2) 抗 ・抗 イ デ ィオ タ イ プ抗 体 の誘 導 と,そ の特 異 性 5種 の抗Id MoAbを それ ぞれ 同 系 免 疫 し,抗 血 清 をsandwich assayを 用 いて 解 析 した .免 疫
原 で あ る抗Id MoAbと 反応 す る特 異 的 抗 ・抗Id
抗 体 が 誘 導 さ れ て い る こ と が 示 唆 さ れ る と と も に,M7-413とM7-914お よ びM7-049とM7-418に 交 差 反 応 性 を 認 め,shared idiotOPeの 存 在
が 推 測 さ れ た(表3).
(3) 抗 原 に反 応 す るAb 1 like Ab3の 検 出 これ らの抗Id MoAbはMA 208の 抗 原 結 合 部 位 を認 識 して い る こ と か らMA208のparatope を介 して,CEAの 内 部 イ メ ー ジ を有 す る可 能性 が あ る.理 論 上CEAの 内 部 イ メ ー ジ を持 つ抗Id抗 体 か ら誘 導 さ れ た抗 ・抗Id抗 血 清 中 に,も との抗 CEA MoAb MA 208と 同 様 の 特 異 性 を有 す る
population(Ab 1 like Ab3)の 存 在 を 認 め る か を, binding assayお よ びWestern blot analysisを 用 い て 検 討 し た .
抗IdMoAb M7-625に よ り誘 導 さ れ た 抗 血 清 は,他 の 抗 血 清 お よ び 正 常 血 清 と異 な り,固 相 化
図2 遊離型腫瘍関連抗原の検出法 a: D DIA法(星 印 は125I-標 識 乱anti CEA Ab) b: 抗Id抗 体 を 用 い たinhibition assay(星 印 は
125I-標 識anti CEA MoAb)
図3 避 離CEA測 定 に 雑 け るDDIAと 抗Id 抗 体 を 用 い たinhibition assayの 関 係
CEAと 結 合 反 応 し(図4)さ ら にWestern blot-tingに お い て200kdで あ るCEAと 反 応 性 を 有 し て い た(図5). 一 方,還 元 ・非 還 元 下 で 行 っ たwestern blot analysisに より 抗ld MoAb M7-625は 還 元 下 で MoAb MA208と の 反 応 性 を 失 っ た(図6).こ れ
はCEA構 造 が 抗Id抗 体 のheavy鎖 とlight鎖 の 両 方 にshareさ れ て い る こ と を 推 測 さ せ た.以 上 の 結 果 よ り,抗Id MoAb M7-625はCEAの
internal imageを 有 す る 抗 体 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た.
(4) internal imageの 構 造 解 析
抗ld MoAb M7-625の 有 す る 抗 原 のinternal imageが ど の よ う な 構 造 と し てCEA抗 原 を mimicし て い る か を 検 索 し た 応1.heavy chainお
よ びlight chainのvariable regionの ク ロ ー ニ ン
グ にPCR法 を 利 用 し,cDNAを 得,vectorに
li
gationし た.V領 域FR(framework region)1 ∼3
,CDR(complementary determining region)1 ∼3のDNAお よ び ア ミ ノ 酸 配 列 を 決 定 し た.同 様
にlnternal imageを も た な い 抗ld MoAb M7-049も ク ロ ー ニ ン グ し た.
表2 Specificity of monoclonal anti-idiotypic antibodies elicited with anti-CEA MoAb MA208*1)
*1) 125I-labled monoclonal anti-idiotypic antibodies were incubated for 3 hours at
4•Ž with monoclonal antibodies coated microtiter plates. Then plates were
washed and bound radioactivity was counted in a ƒÁ-counter.
*2) Results are expressed as cpm•~103
表3 Analysis of anti-anti-idiotypic antisera generated with anti-icliotypic mAb to anti-CEA mAb MA208
* Anti-anti-idiotypic antisera were incubated with anti-idotypic mAb coated on microtiter plates, and then the reactivity of 125I-labeled monoclonal antiidiotypic antibodies was tested in sandwich assay. The results are expressed as bound cpm. Positive results are marked by underlining
抗Id MoAb M7-625,M7-049のVH領 域 は そ れ ぞ れsubgroupII(A)に 属 し(図7),VL領 域 はkappa light chain group3,お よ びgroup5で あ っ た.そ こ で 抗 原CEAと 抗Id MoAb M7-625, M7-049のVH,VL領 域 の ア ミ ノ 酸 ホ モ ロ ジ ー 検
索 を す る と 図8に 示 す ご と くinternal imageを 有 す る 抗ld MoAb M7-625のVH・CDR2(ア ミ
ノ 酸NO.57∼66)とOEA domain III(ア ミ ノ 酸 NO.545∼554)に5個 の ア ミ ノ酸 一致 を 認 め た. 一 方,imternal imageを 持 た な い 抗Id MoAb M 7-049はCEAと の ホ モ ロ ジ ー を 有 し て い な か っ た.図 に は 示 し て い な い が,同 様 の 検 索 か ら,M 7-625のVL・CDR3に お い て も3個 の ア ミ ノ 酸 一・致 を 認 め た.す な わ ちCEAの 構 造 は 抗Id M oAbのHお よ びL chainの 両 鎖 に ま た が っ て mimicさ れ て い る こ と が 推 測 さ れ た(図9). 抗 イ デ ィオ タ イ プ抗 体 を用 い た 癌 治 療 以 上 示 した ご と く,腫瘍 関 連 抗 原 系 に お い て も, 確 実 に イ デ ィオ タ イ プ ・ネット ワ ー クシ ス テ ムが 存 在 し,さ らに抗 Id 抗 体 に 腫 瘍 抗 原 の構 造 が m imicさ れ て い る こ とが 示 唆 さ れ た.し た が っ て,癌 治 療 の 一 つ の ア プ ロ ー チ と し て 抗 イ デ ィ オ タ イ プ 抗 体 の 利 用 が 考 え ら れ る. 腫 瘍 に 対 す る抗Id抗 体 の 治 療 法 は 大 き く2種 に 分 類 で き る.一 つ はpassive immunotherapyと 図4 Reactivities of anti-anti-Id
antisera generated with anti-Id mAb M7-625(n=4) and M7-049
(n=4)to purified CEA. Normal
serum (n=3) was used as a
tive control.
図5 Western blot analysis of binding actvities of anti-anti-idiotypic. MoAbs T3-503(lane 2). T4-202 (lane 3), M7-049 (lane 5), and M7-625(lane 6) antisera to purified CEA.
Lane 1(anti-CEA MoAb 5B3), lane 4(anti-CEA MoAb MA208), and lane 7(preimmune serum) are tested for binding to CEA as controls.
し て のtargeting癖 法 で あ り,も う 一 つim-munomodulationを 誘 起 す るactive immunothe-rapyで あ る. (1) 抗ld抗 体 に よ る タ ー ゲ テ ィ ン グ 療 法 単 ク ロ ー ン 性 に 増 殖 す る 腫 瘍 で あ る B cell lymphoma で は,腫 瘍 細 胞 表 面 にimmunog-l obulin(Ig)を 表 現 し て い る.こ のIgは 正 常 細 胞 に は 存 在 せ ず,腫 瘍 細 胞 ク ロ ー ン に 特 有 なIdを 有 し て い る た め に,一 種 の 腫 瘍 特 異 抗 原 と考 え られ る.こ のIdに 対 し て 抗ld抗 体 を 作 製 し,投 与 す れ ば 特 異 性 の 面 で 理 想 的 なtargeting療法 と な り う る. こ の 視 点 に た ち,Bcell lymphoma症 例 に 対 し, Levyら7)は 抗Id MoAbを 用 い た 一 連 のtarget-ing therapyを 施 行 し た.完 全 寛 解 例 を は じ め と
し て 腫 瘤 縮 少 を 認 め る な ど の 成 果 を 得 て い る.詳 細 は 他 書8)を 参 照 さ れ た い.
図6 Western blot analysis for Id-anti-Id interaction
Anti-Id mAb M7-625(lanes 1 and 2), M7-049(lanes 3
and 4), and irrelevant mAb 17-1A (lanes 5 and 6) were tested for binding activity with 125I-labeled mAb MA208. Reactivity of anti-Id mAb M7-625 with 125I-
labeled anti-mouse Ig antibodies(lanes 7 and 8) was
assessed by Western blot (7.5% gel). (Lanes 1, 3, 5, and 7: reducing condition, lanes 2, 4, 6, and 8 :
nonreduc-ing condition :H•EL, nonrcducing, whole Ig).
図7 Nucleotide sequence of the VH cDNA of anti-1d mAb M7-625 and M7-049
The subgroups of mAb M7-625 and M7-049 are both group II (A).
図8 The compared sequences of the VH•ECDR2
or CDR3 of internal image bearing anti-Id inAb M7-625, internal image nonbearing anti
-Id
mAb M7-049, irrelevant mAb MOPC
104E and CEA domain III
The subgroup of these three mAb is group II (A ).
The amino acid sequences(nos. 57-6 )within VH•E •
CDR2 of anti-Id mAb M7-625 are unique and
differ-ent from those of irrelevant mAb MOPC 104, and
furthermore those AA are identical to those of CEA
domain III. However, those of VH•ECDR3 of mAb
M7-049 are unique, but no homologous to CEA is
found.
図9 The compared sequences of the VH•E
CDR2 and VL•ECDR3 sequence of
anti-Id mAb M7-525 and the third domain
of CEA
The amino acids marked by asterisk are identical.
(2) 抗Id抗 体 を 用 い た 免 疫 誘 導 療 法 上 述 のtargeting therapyはMoAbを 腫 瘍 細 胞 表 面 に 特 異 的 に 結 合 さ せ た あ と,補 体,T細 胞
と と も にCDC,ADCCな ど のcytotoxic mecha-nismに よ る 臨 床 効 果 を 期 待 す る も の で あ っ た.
こ れ に 対 し,抗ld抗 体 を 投 与 す る こ と に よ り生 体 にimmunomodulationを 与 え る active
im-munotherapyは,腫 瘍 特 異 的 な宿 主 自身 の 抗 体 産 生(液 性 免 疫),あ る い は特 異 的 なT cell系 の誘 導 (細胞 性 免 疫)を 惹 起 す るな ど,イ デ ィオ タ イ プ を 介 した免 疫 応 答 を利 用 し よ う と い う もの で あ る. (1) 抗ld抗 体 療 法 の 特 徴 抗Id抗 体 を用 い た 免疫 療 法 は図10に 示 す よ う に,抗 原 ・非 特 異 的 免 疫 応 答 を ホ ス トに誘 導 す る BRM(biological response modifier)と 抗 原 特 異 的 な 抗 体 を受 働 免 疫 し,抗 体 の 抗 原 へ の 直 接 結 合 を 介 し た 抗 腫 瘍 効 果 を ね ら う targeting therapy を あ わ せ た よ う な ア プ ロ ー チ で あ る. (2) 腫 瘍 関 連 抗 原 系 に お け る イ デ ィ オ タ イ プ ・ ネ ッ トワ ー ク シ ス テ ム 図11に 腫 瘍 抗 原 を め ぐる イ デ ィオ タ イ プ ・ネ ッ トワー ク に つ いて 示 した.あ る腫 瘍 関連 抗 原 を 認 識 す る抗 体(Ab 1)を 免 疫 す る と,Ab 1特 異 的 な 抗Id抗 体(Ab 2)が 誘 導 され る.こ れ ら抗Id抗
体 ・Ab2の 中 に はAbユ のparato匪 を 介 し て 抗 原 の 内 部 イ メ ー ジ(internal image of antigen)を 持 つAb 2が 存 在 す る.理 論 上,抗 原 のinternal imageを 有 す る 抗Id抗 体 を 免 疫 す る こ と に よ り 誘 導 さ れ る 抗 ・抗Id抗 体(Ab 3)に は,も と の 抗 原 と反 応 し,Ab 1と 同 様 の 特 異 性 を 有 す る抗 体 (Ab 1 like Ab 3)のpopulationが 含 ま れ る.よ っ て,internal imageを 有 す るAb 2を 免 疫 す れ ば 抗 原 に 反 応 す るAb 3を 誘 導 す る こ と が 可 能 と な
図10
癌 免 疫療 法 の新 しい アプ ロー チ
図11 Idiotype network system in tumor associated antigen
文 献
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2
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る.さらにCEAを用いた解析から,腫瘍関連抗原 系 に お い て もidiotype network systemが 成 立 し,血 清 学 的 検 査 お よ び ク ロ ー ニ ン グ か ら,あ る 特 定 の 抗Id抗 体 が 抗 原 のinternal imageを 有 す
る こ と が 示 唆 さ れ た.
一 方 ,in vivo実 験 に お い てinternal imageを 有 す る と考 え ら れ る 抗Id MoAbが メ ラ ノ ー マ 同 系 移 植 腫 瘍 に 対 し,部 分 的 な ワ ク チ ン 効 果 を 認 め る こと11),あ る い はFerroneら12)が 悪 性 メ ラ ノ ー マ 患 者 に 抗ld MoAbを 用 い たphase 1 tria1を 行 い 治 療 効 果 を 認 め る な ど の 報 告 が あ る .こ の よ う
に 抗Id抗 体 に よ るactive immunotherapyは,
idiatype network systemを 介 し て 宿 主 に antigen specific immunomodulationを 与 え る 可
能 性 が あ り,今 後,癌 免 疫 療 法 の 一つ と し て 期 待 さ れ る.
