Title
Higher plasma prorenin concentration plays a role in the
development of coronary artery disease( 要約版(Digest) )
Author(s)
吉田, 学郎
Report No.(Doctoral
Degree)
博士(医学) 甲第1002号
Issue Date
2015-12-16
Type
博士論文
Version
none
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/54096
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Repository（Form4）学位論文要約
Extended Summary in Lieu of the Full Text of a Doctoral Thesis
甲第
1002 号
氏 名：
Full Name 吉 田 学 郎Gakuro Yoshida
学位論文題目
：
進行した冠動脈硬化性心疾患と血漿プロレニン濃度上昇との関連Thesis Title Higher plasma prorenin concentration plays a role in the development of coronary artery disease
学位論文要約：
Summary of Thesis レニン-アンジオテンシン系は心血管系の重要な調節因子であり，レニン-アンジオテンシン系の慢性的な 活性化は，心血管疾患の発症と進行の原因の１つである。これまでに，高い血漿レニン活性は高血圧患者に おける心筋梗塞のリスク増加と関連することや，高レニン血症が冠動脈疾患を有する患者において心疾患の 罹患率および死亡率と関連していることが報告された。 一方，長年にわたりプロレニンはレニンの不活性前駆体であると考えられていたが，プロレニン受容体の 発見以来，プロレニンはレニン-アンジオテンシン系の重要な調節因子と考えられるようになった。合併症を 有する糖尿病患者の血漿プロレニン濃度は著しく増加しているとの報告がある。しかし，血漿プロレニン濃 度の測定が臨床で一般的に行われていないため，冠動脈疾患と血漿プロレニン濃度の関連は明らかでない。 そこで我々は，血漿プロレニン濃度と冠動脈疾患および臨床パラメーターの関連について検討した。 【対象と方法】岐阜大学医学部附属病院で冠動脈造影検査を行った患者 100 名を対象とした。不安定狭心症 や過去 3 ヶ月以内に発症した心筋梗塞，重症心不全を有する患者は除外した。最終的に主要冠動脈に有意狭 窄を認めた患者 59 名(CAD 群)と認めなかった患者 26 名(非 CAD 群)について解析を行った。 臨床的パラメーターとして年齢，血圧，投薬内容，心臓超音波検査所見，血漿プロレニン濃度，血漿レニ ン活性，血清アルドステロン濃度，血漿脳性ナトリウム利尿ペプチド濃度，HbA1c 値，総コレステロール値 を用いた。医学系研究科医学研究等倫理審査委員会の承認を得て研究を実施し，各患者より内容の説明後に 同意を取得した。【結果】CAD 群と非 CAD 群間で血圧，喫煙歴，使用されている降圧剤の内容に差は認められなかったが，CAD 群で有意に年齢が高く糖尿病や脂質異常症の割合が高かった。心臓超音波検査所見では，左室駆出率が CAD 群よりも非 CAD 群で有意に高かった。血液検査項目では，血漿プロレニン濃度は血漿レニン濃度と血漿レニ ン活性との間に弱い相関関係を認めた(r=0.32, r=0.37, p<0.01)。しかし，血漿プロレニン濃度とアルドス テロン濃度，推定糸球体濾過量の間に相関を認めなかった。また血漿プロレニン濃度は左室駆出率の間に相 関を認めなかった。血漿レニン活性は CAD 群[1.1(0.6-2.4)ng/ml/hr]と非 CAD 群[1.0(0.5-2.1)ng/ml/hr]で 有意差は認められなかった(p=0.84)。血漿プロレニン濃度も CAD 群[522(297-1097)pg/ml]と非 CAD 群 [490(321-786)pg/ml]で有意差は認められなかった(p=0.70)。血漿プロレニン濃度は糖尿病患者と非糖尿病患 者で有意差は認められなかった(789±501 and 661±568 pg/ml, p=0.30)。しかし高い血漿プロレニン濃度を 有する患者では，冠動脈疾患を発症している割合が高く，receiver operating characteristic 曲線を用い て最適なカットオフ値を求めたところ 1,100 pg/ml であり，CAD を検出するための陽性的中率は 94％，陰性 的中率は 36％であった。一方，血漿レニン活性の最適なカットオフ値は 0.8 ng/ml/hr で，CAD を予測するた めの陽性的中率は 72％，陰性的中率は 32％であり，CAD の検出において高血漿プロレニン濃度は，高血漿レ ニン活性よりも診断精度が高かった。
【考察】我々は本研究で CAD 群と非 CAD 群の血漿プロレニン濃度を比較した。CAD 群では低血漿プロレニン 濃度も存在したが，高血漿プロレニン濃度の患者は高頻度に CAD を発症し，特に 1,100 pg/ml 以上では 94％
で CAD の発症が認められた。これは高血漿プロレニン濃度の患者に対する冠動脈検査の介入の必要性を示し た。冠動脈狭窄は，血管内膜に酸化 LDL コレステロールが蓄積されるか，あるいはそのプラークが破綻し修 復される過程で進展し，これらの場合血漿プロレニン濃度は必ずしも高値である必要はない。一方，（プロ） レニン受容体の活性化は血管の損傷を引き起こすことが報告されているので，増加した血漿中のプロレニン は，血管中膜の平滑筋細胞における（プロ）レニン受容体の活性化を介して冠動脈に狭窄を引き起こす可能 性も示唆され，冠動脈狭窄の原因が異なることが考えられた。これが，血漿プロレニン濃度が CAD 群全体と しては非 CAD 群と差がなかった理由かもしれない。 プロレニンはレニンの不活性前駆体である。受容体と結合したプロレニンと刺激を受けた(プロ)レニン受 容体は細胞内カスケードを活性化し，経路の活性化はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を介し 心臓血管系に重要な影響を及ぼし得ることが報告されている。（プロ）レニン受容体は脳，腎臓，心臓，血管 平滑筋細胞などの様々な組織に存在し，（プロ）レニン受容体への刺激は糖尿病性腎症や心臓疾患および血管 損傷を引き起こすことが報告されている。従って，血漿プロレニン濃度は合併症を伴う糖尿病患者で増加し ていることが報告されているが，本研究では糖尿病群と非糖尿病群で血漿プロレニン濃度に差を認めなかっ た。この違いの理由は，本研究では合併症の有無にかかわらず糖尿病患者が含まれていたためと考えられた。 本研究の結果は血漿プロレニン濃度が冠動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症のマーカーであり得るこ とを示唆した。これまでの研究で，プロレニンが用量および時間依存的に細胞外シグナル関連のプロテイン キナーゼの活性化を介してヒト血管平滑筋細胞の増殖を促進することが報告されている。したがって高濃度 の血漿プロレニンが血管平滑筋細胞の増殖を促すことにより血管中膜より冠動脈狭窄を誘導し得ることが示 唆されるが，その詳細なメカニズムは未だ不明である。しかし本研究は血漿プロレニンと CAD との関係に新 たな見解を示した。 【結論】高血漿プロレニン濃度を有する患者は高頻度に冠動脈疾患を発症していた。高血漿プロレニン濃度 は内皮損傷またはプラーク中の脂質蓄積を伴わない機序により冠動脈狭窄を誘導する可能性が示唆された。 本研究は，血漿プロレニン濃度と CAD との関係を示した最初の報告である。
