Ipragliflozin, an SGLT2 Inhibitor, Reduces Body Weight and Fat Mass, but not Muscle Mass, in Japanese Type 2 Diabetic Patients Treated with Insulin: A Randomized Clinical Trial.

Ipragliflozin, an SGLT2 Inhibitor, Reduces

Body Weight and Fat Mass, but not Muscle Mass,

in Japanese Type 2 Diabetic Patients Treated

with Insulin: A Randomized Clinical Trial.

著者

井上 秀香

学位授与機関

滋賀医科大学

学位授与年度

平成30年度

学位授与番号

14202甲第833号

発行年

2019-03-08

URL

http://hdl.handle.net/10422/00012538

doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12985

学

位

の

種

類 博士（医学）

学

位

記

番

号 博士甲博士第 833 号

学 位 授 与 の 要 件 学位規則第４条第１項

学 位 授 与 年 月 日 平成３１年 ３月 ８日

学 位 論 文 題 目 Ipragliflozin, an SGLT2 Inhibitor, Reduces Body Weight

and Fat Mass, but not Muscle Mass, in Japanese Type 2

Diabetic Patients Treated with Insulin: A Randomized

Clinical Trial

（SGLT2 阻害薬であるイプラグリフロジンは、インスリン治療

中の 2 型糖尿病患者において体重および脂肪組織を減少させ

るが筋肉組織は減少させない：ランダム化比較臨床試験）

審

査

委

員 主査 教授 西 英一郎

副査 教授 村上 節

副査 教授 醍醐 弥太郎

別 紙 様 式

3

(課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )

論 文 内 容 要 旨

X

整理番号

ハ

_{8 4 0}

▲ ( ふ り が な ）

_氏

_{名 井 上 秀 香}

い の う え ひ で か

学 位 論 文 題 目

Ipragliflozin, an SGLT2 Inhibitor, Reduces Body Weight and Fat Mass, but not Muscle Mass, in Japanese Type 2 Diabetic Patients Treated with Insulin: A Randomized Clinical Trial

(S G L T 2阻 害 薬 で あ る イ プ ラ グ リ フ ロ ジ ン は 、 イ ン ス リ ン 治 療 中 の2 型糖尿病患者 に おい て 体 重 お よ び 脂 肪 組 織 を 減 少 さ せ る が 筋 肉 組 織 は 減 少 さ せ な い ：ラ ン ダ ム 化 比 較 臨 床 試 験 ） 【目的】糖尿病治療薬であるS G L T 2阻害薬は、尿糖排泄促進に伴う負のエネルギー出納により、体重 減少を来すことが知られている。これまで海外においては、S G L T 2阻害薬投与により2 4週 間 で 約3kg の体重減少を認め、脂肪量•徐脂肪量ともに減少する事が報告されている。国内の治験においても、同 等の体重減少を来すことが報告されたが、本 邦 に お い てS G L T 2阻害薬が体重や体組成に及ぼす影響 についてランダム化比較試験で検討された報告は皆無であった。S G L T 2阻害薬は、血糖降下作用に加 えて体重減少や心血管合併症を減少させるなど利点も多いが、特 に 高 齢2 型糖尿病患者においては、 骨 格 筋 や 骨 塩 量 の 減 少 はQ O Lに大きくかかわってくることから、体組成への影響は重要な臨床課題 である。そこで、我 々 はS G L T 2阻害薬がインスリン治療中の日本人2型糖尿病患者の体重および体組 成に与える影響について検討することとした。 【方法】滋賀医科大学附属病院、糖尿病内分泌内科に通院する、 インスリン治療中の2 型糖尿病患者 のうち、同意を得られた対象患者4 9名を、無作為にイプラグリフロジン(Ipra)群 （イブラグリフロジン 1 日5 0 m gを追加投与する群）とコントロール(Con)群(内服薬を追加しない群)に割り付け、2 4週間観 察を行った。 インスリン投与量は、 「低血糖を起こすことなく、H b A lc7.0%未満に近づける事」を目 標とし、主治医によるインスリン量調節を可とした。主要評価項目は、0週〜2 4週の体重変化量の群 間差、副次評価項目は、0 週〜2 4週の、体組成、糖 • 脂質代謝、食嗜好調査とし、 イプラグリフロジ ン投与が各評価項目に及ぼす影響をランダム化比較試験によって検討した。有害事象については、0 , 2 • 8 • 16 • 2 4週に臨床研究担当医師および臨床研究センターC R Cによって、確認を行った。 ① 体重および身体各部位の脂肪量/脂肪率・筋肉量/筋肉率の評価：研究開始時( 0週）• 2 • 8 • 16 • 24

週に、BIA(bioelectrical impedance analysis )法を用いて測定した。

② 全身および身体各部位の脂肪量/脂肪率.徐脂肪量/除脂肪率.骨塩量/割合の評価：0 • 2 4週に、

DEXA(dual energy x-ray absorptiom etry)法を用いて全身および身体各部位（上 肢 .下 肢 .体 幹 ）に おいて測定した。 ③ 内臓脂肪面積•皮下脂肪面積の評価：（） • 2 . 8 . 1 6 . 2 4週 にB IA法を用いて、0 . 2 4週 にMRI(magnetic resonance im aging)を用いて測定した。 ④ 糖 •脂 質 代 謝 、肝機能、食 嗜 好 の 評 価 ：0 , 2 4週 に 糖 •脂 質 代 謝 、肝機能、食嗜好の評価を行った。 (備考）

1 .

論 文 内 容 要 旨 は 、研 究 の 目 的 • 方 法 • 結 果 • 考 察 *結 論 の 順 に 記 載 し 、

2

千字 程度でタ イ プ 等 を 用 い て 印 字 す る こ と 。

2 .

※ 印の欄には記入しないこと。

別 紙 様 式

3

の

2

( 課 程 博 士 * 論 文 博 士 共 用 ）

(続 紙 ）

【結果】対 象 者7 7名に適格性評価を行い、5 0名の同意を得て登録、4 9名をランダムに2群に割り付 けた。最終的に、4 8名(Ip m群 ：2 4名、C o n群 ：2 4名）のIT T (in ten sio n to trea t)集団について解析を 行った。I T T集団には、有害事象による介入中断•追跡完 了 例2名、介 入 中 断 •追 跡 不 能 例 を2名を 含む。 ① 体重および身体各部位の脂肪量/割合.筋肉量/割合の評価：研究開始時( 0週 )か ら2 4週の体重の平 均変化量の両群間差は-2.56kg(95%CI : -3.67, -1 .4 5 )と、Ip ra群で有意な体重減少を認めた。脂肪 量 •割 合 と も に 体 幹 •下 肢 に お い て 、I p ra群で有意な減少を認めた。筋肉量の変化は脂肪に比して 少なく有意差は認めなかったが、筋肉割合では上肢において、Ip ra群で優位な減少を認めた。 ② 全身および身体各部位の脂肪量/割合•徐脂肪量/割合• 骨塩量/割合の評価：全身の脂肪量の平均変 化量の両群間差は-2.06kg(95%CI : -2 .8 5 ,-1.26)とIp ra群で有意に減少したが、徐 脂 肪 量 • 骨塩量 に有意差は認めなかった。脂 肪 量 • 割合 と もに上 肢 • 体 幹 においてI p ra群で有意な減少を認めた。 筋 肉 量 • 割合ともに上肢においてI p ra群で有意な減少を認めた。 ③ 内臓脂肪面積/割合•皮下脂肪面積/割合の評価：B IA法を用いた測定の結果、 内臓脂肪面積は8 ・ 16 * 2 4週において、 内臓脂肪面積割合は8 • 1 6週において、Ip ra群で有意な減少を認めた。皮下 脂 肪 面積 •割合 はと もに 、2週 でC o n群に減少がみられたが、2 4週にお いてはI p r a群で有意な減 少を認めた。一方、M R Iを用いた測定は有意差を認めなかった。 ④ 糖 •脂質代謝、肝機能、身体所見、食嗜好の評価：研究開始時から2 4週 後 のH b A lcはIp ra群で有 意な改善を認めたが、脂質代謝•肝機能の変化は有意差を認めなかった。また、食嗜好の変化につ いても有意差を認めなかった。主要な有害事象の発生に両群間の差は認めなかった。 【考察】 インスリン治療中の日本人2 型糖尿病患者において、 イプラグリフロジンの投与は有意に体 重を減少させた。体重 減 少 の 約80%が脂肪量、約20%が・旨肪量であり、全脂肪量の変化は有意差を 認めたが、全筋肉量および骨塩量の変化に有意差は認めなかった。しかし、部位別で評価すると上肢の 筋 肉 量 はI p ra群で有意な減少を認めた。体重減少は、S G L T 2阻害薬の尿糖排泄促進作用からグルコー ス 約80g(320kcal)のエネルギーロスが生じる事により、代償的に脂肪組織や筋肉が栄養分を供給する ために起こると考えられる。 なぜ上肢の筋肉が減少しやすいかについて明確な機序は不明であるが、 筋線維の組成が関与している可能性がある。上肢は下肢や体幹と比較して2 型筋線維(速筋)が多いと 言われているが、もともと2

型筋線維は、

1型筋線維(遅筋）よりもインスリン感受性が低いため、糖尿 病状態ではインスリンの同化作用が低下しやすい可能性があり、この事が結果に影響したと推測する。 【結論】 インスリン治療中の日本人2 型糖尿病患者において、 イプラグリフロジンの投与は主に脂肪 組織減少による体重減少を来すことが示唆された。全身の筋肉量および骨塩量は維持されていたが、 上肢の筋肉量はイプラグリフロジンの投与で減少した可能性がある。今後高齢者が長期に内服した際 の体組成変化が、サルコぺニアなどの問題を起こすかどうか、 さらなる検討が必要と考えられる。

別 紙 様 式

8

(課 程 博 士 •論 文 博 士 共 用 )

学 位 論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨

整 理番号

8 4 0

氏 名 井 上 秀 香 論文審査委員 (学位論文審査の結果の要旨） ※ 明 朝 体

1 1

ポ イ ン ト 、

6 0 0

字以内で作成のこと 本 論 文 で は 、 イ ン ス リ ン 治 療 中 の 日 本 人

2

型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 と し て 、

SGLT2

阻害薬が体 重 お よ び 体 組 成 に 及 ぼ す 影 響 を 検 討 （同 意 を 得 ら れ た

4 9

名をイプラグリフロジン群と対照 群 に 無 作 為 割 り 付 け し

2 4

週間観察） し、以下の点を明らかにした。

1)

体 重 は イ プ ラ グ リ フ ロ ジ ン 群 で 有 意 に 減 少 し 、体重 変 化 量 の 群 間 差 は -

2. 6 kg

であっ た。

2 ）

イ プ ラ グ リ フ ロ ジ ン 群 で 認 め た 体 組 成 の 変 化 の 内 訳 は 、脂 肪 量 ：除 脂 肪 量 =

3 : 1 ，

皮 下 脂 肪 ：内 臓 脂 肪

= 3 : 2

であった。

3)

全 身 の 脂 肪 量 は イ プ ラ グ リ フ ロ ジ ン 群 で 有 意 に 減 少 し た が 、 險 脂 肪 量 、筋肉量に有 意 差 は 認 め な か っ た 。

4 ）

上 肢 、 下 肢 、体 幹 に 分 け て 部 位 別 の 体 組 成 変 化 を 検 討 し た と こ ろ 、脂肪量は全ての 部 位 で イ プ ラ グ リ フ ロ ジ ン 群 に 有 意 な 減 少 （平 均

8 % )

を認めた。

5 ）

上 肢 、 下 肢 、体 幹 に 分 け て 部 位 別 の 体 組 成 変 化 を 検 討 し た と こ ろ 、筋肉量は上肢の みでイプラグリフロジン群 に 有 意 な 減 少 を 認 め た 。

6)

本 研 究 の リ ミ テ ー シ ョ ン と し て 、対 象 患 者 数 が 少 な い こ と 、オープンラベル無作為 化 試 験 で あ る こ と 、 単施設研究 で あ る こ と 、が挙げられる。 本 論 文 は 、

S G L T 2

阻 害 薬 の 投 与 に よ る 体 重 •体 組 成 の 変 化 つ い て 新 た な 知 見 を 与 え た も の で あ り 、 また最終試験 と し て 論 文 内 容 に 関 連 し た 試 問 を 実 施 し た と こ ろ 合 格 と 判 断 さ れ た の で 、博 士 （医学） の学位論文に 値するものと認められた。 (総 字 数

5 7 1

字) (平 成

3 1

年

1

月

2 8

日）