Anthracycline系
抗 悪 性 腫 瘍 剤adriamycin,
4´-epi
adriamycinお
よ び4´-o-tetrahydropyranyl
adriamycinの
体 内 動 態
岡 山大学 医学 部 附属 病 院薬 剤部(主 任:五 味 田
裕 教 授)
矢 尾
和 久,篠
沢
真 哉,五
味 田
裕
(平成6年9月22日 受 稿)Key words: adriamycin, 4•L-epi adriamycin, 4•L-o-tetrahydropyranyl adriamycin
緒 言 Anthracycline系 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤adria mycin(ADM)は,急 性 白 血 病,悪 性 リン パ 腫, 肺 癌,消 化 器 癌 お よ び乳 癌 な ど に 現 在 もっ と も 広 範 囲 に 用 い られ て い る も の の 一 つ で あ る.し か し な が ら本 剤 は,心 毒 性 お よ び 腎毒 性 な ど の 重 篤 な 副 作 用 を有 し,薬 物 治 療 上 問 題 とな っ て い る.そ して,こ れ ら の 副 作 用 の 軽 減 を 目的 と した 新 し い 類 縁 化 合 物 の 開 発 は 最 近 の 癌 化 学 療 法 の 課 題 とな っ て い る. 今 回 こ の 副 作 用 軽 減 の 目 的 に よ り,開 発 さ れ たanthracycline系 薬 剤 で あ る4´-epi adria mycin(4´-epi)と4´-o-tetrahydropyranyl adriamycin(THP)に つ い て,そ れ らの 体 内 動 態 を調 べ る と と も に, ADMの そ れ と比 較 す る こ とに よ りそ の抗 腫 瘍 効 果 な ら び に 心 毒 性 に つ い て 考 察 を 試 み た の で 報 告 す る. 材 料 と 方 法 今 回 使 用 し たadriamycin(ADM)は 協 和 発 酵KKよ り, 4´-o-tetrahydropyranyl adriamycin (THP)は 明 治 製 菓KKよ り,ま た4´-epi adria mycin(4´-epi)はFarmitalia Carlo Erba KK
よ り提 供 を受 け た も の で あ る.
実 験 に は 体 重22-32gのICR雄 性 マ ウ ス を用 い た. 1群3匹 と し て 動 物 に5mg/kgの 各 薬 剤 を 腹 腔 内 に 投 与 し,そ の 後0.5, 1, 6, 12, 24の 各 時 間 ご と に 肝,腎,心 臓 の 臓 器 を摘 出 し た.そ
して 各 臓 器 をphosphate buffered saline(pH 8.0)で10%ホ モ ジネー トとし, HPLC用 のsample を調 製 し た1). 結 果 図1∼3はADM, THP,お よび4´-epi投 与 後 の 各 時 間 に お け る肝 臓,腎 臓 な ら び に 心 臓 組 織 内 の 濃 度 を示 し,そ の 左 側 に そ れ ぞ れ の 代 謝 産 物 の 一 つ で あ るaglyconeの 濃 度 を,ま た 右 側 に は 未 変 化 体 の 濃 度 を示 し た. 図1の 右 側 に示 す よ うに,肝 臓 に お け る 未 変 化 体 の 濃 度 は, 4´-epi>ADM>THPの 順 で 高 く, THP投 与 群 で は 投 与2時 間 後3.2μg/gと 高 値 を示 し た.し か し6時 間 後1.0μg/g, 12時 間 後 で0.67μg/gと 急 速 に 低 下 した.ま た 図1左 側 に 示 すaglyconeの 生 成 で は, ADMよ り生 成 し たaglyconeの 濃 度 は,投 与2時 間 後9.77μg/ gと 高 値 を 示 し,以 降 も他 の2剤 のaglyconeに 比 較 し て 高 値 を示 した.ま た4´-epiよ り生 成 し たaglyconeは,投 与 後 の2時 間 値 に 比 較 し 急 速 に 低 下 し, 6時 間 値 は2.73μg/gで あ っ た. 24 時 間 値 を そ れ ぞ れ 比 較 す る と, ADM>4´-epi> THPの 順 で それ ぞ れ4.46μg/g, 1.94μg/g, 1.25 μg/gの 値 を示 し, ADMよ り生 成 したaglycone の 値 は 他 の2剤 の2∼3倍 高 い 値 を示 した. 腎 臓 で は各 薬 剤 の 未 変 化 体 は 肝 臓 とほ ぼ 同様 の 動 態 を示 し, THPは そ の 消 失 が 速 く,そ れ ぞ れ の 濃 度 は, 4´-epi>ADM>THPの 順 で, agly coneはADMよ り生 成 し た もの が も っ と も高 1171
1172 矢 尾 和 久 ・篠 沢 真 哉 ・五 味 田 裕
図1 Liver
Concentrations of ADM (•œ-•œ), THP (•›-•›), 4•L-epi (ƒ¢-ƒ¢) and these aglycones in ICR mouse after a single intraperitoneal injection (5.0mg/kg)
図2 Kidney
Concentrations of ADM (•œ-•œ), THP (•›-•›), 4•L-epi (ƒ¢-ƒ¢) and these aglycones in ICR mouse after a single intraperitoneal injection (5.0mg/kg)
図3 Heart
Concentrations of ADM (•œ-•œ), THP (•›-•›), 4•L-epi (ƒ¢-ƒ¢) and these aglycones in ICR mouse after a single intraperitoneal injection (5.0mg/kg)
値 を示 し, 12時 間 後 で も6.44μg/gで あ っ た. 各 薬 剤 投 与 時 の 心 臓 で は 他 の 組 織 に 比 較 し て 低 値 で は あ っ た が, ADM投 与 群 で 未 変 化 体 お よ びaglyconeと もに 高 値 を 示 し た.特 に そ の 未 変 化 体 は 経 時 的 に 増 加 し(投 与6, 12, 24時 間 後 の 値 は そ れ ぞ れ1.33, 1.59, 1.70μg/g),蓄 積 性 が 認 め ら れ た. 24時 間 後 のTHPお よ び4´-epiの 値 は,そ れ ぞ れ0.42, 0.32μg/gで, ADM の 値 はTHPお よ び4´-epiの ほ ぼ4∼5倍 の 高 値 を示 した.ま たaglyconeの 値 も, ADMは THPお よ び4´-epiよ り生 成 し たaglyconeの 2∼4倍 の 高 濃 度 を 示 し, ADMが よ り心 毒 性 が 強 い こ と を示 す 一 因 で あ る こ とが 示 唆 さ れ た. 考 察 抗 悪 性 腫 瘍 剤 が よ り効 果 的 な 治 療 を示 す た め に は,薬 剤 が 標 的 組 織 で 有 効 濃 度 に達 し,か つ 十 分 な 時 間 が 維 持 さ れ,し か も好 ま し くな い 組 織 へ の 移 行 が で き る だ け 少 量 で,排 泄 が 速 や か な こ と が 望 ま れ る.す ぐれ た 抗 腫 瘍 効 果 を示 す ADMの 最 大 の 欠 点 は,こ の 好 ま し くな い 組 織 -心 臓(心 筋 組 織)へ の 高 い 親 和 性 と蓄 積 性 で あ る.今 回 の 実 験 で 判 明 し た よ う に, 4´-epiと THPは,心 筋 組 織 に お い て 未 変 化 体 お よ び aglyconeの 濃 度 は 比 較 的 低 く,そ の 代 謝 も速 や か で あ っ た.ま た今 回 の4´-epiの 腹 腔 内 投 与 時 で もほ と ん ど蓄 積 傾 向 は 認 め られ な か っ た.し か しTHPに お い て は 僅 か な が ら 未 変 化 体 の 蓄 積 傾 向 が 認 め られ た.臨 床 的 に はADMの 慢 性 心 毒 性 の 発 生 頻 度 は, Pragaら2)の 報 告 で は1.7 %,あ る い はHann Hoffら3)の 報 告 で は2.2% で あ る の に 対 して, 4´-epiの そ れ は0.3%と そ の 出 現 顕 度 も低 く4),この 薬 剤 の 心 筋 で の4性 と 低 移 行 性 とは 密 接 な 関 連 が あ る もの と考 え ら れ る. THPに お い て もDantchevら5)の ハ ム ス タ ー の心 筋 での観 察 に よ り, THPの 心 毒 性 はADM やdaunomycinよ り 軽 度 で あ り,ま た aclacinomycinと ほ ぼ 同 程 度 で あ る と報 告 し て い る.さ ら に 小 川 ら6)のphase I studyで は そ の 毒 性 が ほ とん ど認 め ら れ な か っ た と報 告 さ れ て い る.一 方 肝 臓 お よ び 腎 臓 で の 未 変 化 体 は4´-epiで は 高 濃 度 に移 行 す る の に 対 し て, THPで は も っ と も低 か っ た.し か し毒 性 の 本 体 と も考 え られ て い るaglycone7)の 生 成 はADMが も っ
1174 矢 尾 和 久 ・篠 沢 真 哉 ・五 味 田 裕 と も 高 値 を示 し た.こ れ らの こ と よ り,肝 臓 お よ び 腎 臓 を標 的 組 織 と し た 場 合 に は, 4´-epiが も っ と もそ の効 果 が 期 待 され る もの と推 察 さ れ る.実 験 腫 瘍 で の 検 討 で は, 4´-epiはADMと ほ ぼ 同 等 の 抗 腫 瘍 効 果 を示 し,ま たTHPの 効 果 もADMに 劣 ら な い と報 告8)さ れ て い る.富 永 ら9)のラ ッ ト乳 癌 に 対 す る3薬 剤 の 比 較 で は, THPは や や 劣 る と 言 わ れ て お り,今 回 の 著 者 ら の 肝 臓 お よ び 腎 臓 で の 移 行 性 と ほ ぼ 相 関 す る結 果 が 得 ら れ て い る. 以 上, 3種 のanthracycline系 薬 剤 の 未 変 化 体 お よ びaglyconeの 移 行 性 を 肝 臓,腎 臓 お よ び 心 臓 組 織 に つ い て 比 較 検 討 し,そ の 効 果 お よ び 心 毒 性 に つ い て 結 果,考 察 を加 え た が,今 後 さ ら に 腫 瘍 組 織 お よ び リ ンパ 移 行 性 な どに つ い て も検 討 す る 必 要 が あ る.
文
献
1) Shinozawa S, Mimaki Y, Araki Y and Oda T: Determination of the concentration of adriamycin and its metabolites in the serum and tissuse of Ehrlich carcinoma-bearing mice by high-performance
liquid chromatography. J Chromatogr (1980) 196, 463-469.
2) Praga C, Beretta G, Virgo PL, Lenaz GR, Pollini C, Bonadonna G, Canetta R, Castellani R, Villa H, Gallagher CG, von Melchner H, Hayat M, Ribaud P, De Wasch G, Mattsson W, Heintz R, Waldner R, Kollarik K, Buehner R, Ten Bokkel-Huyninck W, Perevodchikova NI, Manziuk LA, Senn HJ and Mayr AC: Adriamycin cardiotoxicity: a survey of 1273 patients. Cancer Treat Rep
(1979) 63, 827-834.
3) Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rozencweig M and Muggia FM: Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med (1979) 91, 710-717. 4) Ganzina F: 4•L-epi-doxorubicin, a new analogue of doxorubicin: a preliminary overview of pre
clinical and clinical data. Cancer Treat Rev (1983) 10, 1-22.
5) Dantchev D, Paintrand M, Hayat M, Bourut M and Mathe G: Low heart and skin toxicity of a tetrahydropyranyl derivative of adriamycin (THP-ADM) as observed by electron and light micros
copy. J Antibiot (1979) 32, 1085-1086.
6) 小 川 一 誠,宮 極 宏 明,稲 垣 治 郎,堀 越 昇,江 崎 幸 治,井 上 雄 弘,池 田 幸 市,薄 井 紀 子,仲 田 浩 之:新 し い Anthracycline, 4-O-TetrahydropyranyladriamycinのPhase I study.癌 と化 学 療 法(1983) 10,
129-133.
7) 三 牧 祐 一,苫 野 陽 彦,篠 沢 真 哉,福 田 保,荒 木 泰 典:蛍 光 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ る ア ド リ ア マ イ シ ン お よ び そ の 代 謝 産 物 の 腹 腔 内 投 与 で のEhrlich胆 癌 マ ウ ス に お け る 動 態.癌 と化 学 療 法(1981) 8, 86-92.
8) Umezawa H, Takahashi
H, Kinoshita M, Naganawa
H, Masuda T, Ishizuka M, Tatsuta K and
Takeuchi T: Tetrahydropyranyl
derivatives of daunomycin and adriamycin.
J Antibiot (1979) 32,
1082-1084.
9) 富 永 健,北 村 正 治,吉 田 陽 子,神 前 五 郎:ラ ッ ト7, 12-DMBA乳 癌 に 対 す る4´-Epi-Adriamycin, THP-Adriamycinな ら び にMitoxantroneの 抗 腫 瘍 効 果 に 関 す る 実 験 的 検 討.癌 と 化 学 療 法(1984) 11, 1663 -1668
