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CHEMOTHERAPY JUN Citrobacter freundii 27, Enterobacter aerogenes 26, Enterobacter cloacae 27, Proteus rettgeri 7, Proteus inconstans 20, Proteus

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Academic year: 2021

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Sulbactam/Cefoperazoneに

関 す る 基 礎 的 ・臨 床 的 研 究

鈴 山

洋 司 ・中 里

博 子 ・古 賀

宏 延 ・富 田

弘 志

渡 辺

講 一 ・田 中

光 ・小 森

宗 敬 ・伊 藤

直 美

藤 田

紀 代 ・重 野

芳 輝*斉

厚 ・原

耕 平

長崎大学医学部第二 内科学教室

山 口

恵三 ・松 瀬 真 澄 美 ・賀来

満 夫

長崎大学医学部附属病院検査部

広範 囲 な スペ ク トラム を もつ セ フ ァロ ス ポ1)ン 系抗 生 剤 のCefoperazone(CPZ)とPfizer社 で

開 発 され た β-lactamase阻 害 剤 で あ るSulbactam(SBT)と の1:1配 合 剤 で あ るSulbactam/

Cefoperazone(SBT/CPZ)に つ い て の基 礎 的 ・臨床 的 研 究 を行 な い,次 の結 果 を得 た 。 1)抗 菌 力 各種 臨 床 分離 株10菌 種240株 に 対す るSBT/CPZお よ びSBTの 最 小 発育 阻止 濃 度(MIC)を 求 め 比 較検 討 した 。SBT/CPZとCPZの 抗 菌 活性 を比較 す る と,50%阻 止 濃 度 で はCPZ単 独 の 方 が Smarcescensを 除 く他 の 菌種 に対 し約1管 程 優 れ て い たが,100%阻 止 濃度 で はE.coli,P.morga-nii,C.freundii, P,rettgeri,P.inconstansな どで,SBT/CPZの 方 が1∼3管 優 れ て いた。SBT 単 独 で は,ほ とん ど抗 菌 活性 はみ られ な か っ た。 2)慢 性 気 道感 染 症 患 者 に おけ る血 中 お よ び喀 疲 内移 行 濃度 本 剤29を 点 滴 静 注 した場 合 の 最 高 血 中 濃度 は,点 滴終 了時 に み ら才しCPZ71∼130μg/m1,SBT 20∼58μg/mlで あ った。 また 最 高喀 疲 内移 行 濃度 は,CPZ5.6μg/m1,SBT8.8μg/mlで あ った。 3)臨 床 成 績 呼 吸 口感 ん0例(慢 性 気管 支 炎3例,気 管 支 拡 張症7例,肺 の う胞症2例,肺 炎6例,肺 化膿 症 1例,胸 膜 炎1例)に 本 剤1回1--29,1日1∼2回,7∼14日 間 投 与 した と きの有 効率 は80%で あ っ た。 副作 用 と しては,1例 に軽 度 のS-GOT,S-GPTの 上 昇 が み られ た。 Sulbactam/Cefoperazone(SBT/CPZ)はSBTとCPZ との 配 合 剤(1:1)で あ る 。SBTは1977年 米 国Pfizer 社Groton中 央 研 究 所 で 開 発 さ れ た β-lactamase inhibi-torで,Fig.1に 示 す 構 造 式 を も ち,そ れ 自 身 は 極 く 少 数 の菌 種 を除 い て 抗 菌 力 は 弱 い が,各 種 の 細 菌 が 産 生 す る ペ ニ シ リナ ー ゼ 型 β-lactamaseを 強 く,セ フ ァ ロ ス ポ リ ナ ー ゼ 型 β-lactamaseを 中 等 度 に 不 可 逆 的 に 不 活 化 し, 安 定 な 物 質 で 安 全 性 も 高 い 。CPZはFig.2に 示 す 構 造 式

Fig. 1 Chemical structure of sodium cefoperazone

Fig. 2 Chemical structure of sodium cefoperazone

を 有 し,グ ラ ム 陽 性 お よ び グ ラ ム 陰 性 菌 に 対 す る 広 範 囲 な 抗 菌 スペ ク ト ラ ム を 有 し,特 に グ ラ ム 陰 性 菌 の う ち の P.aeruginosa,E.nterobacteろ イ ン ドー ル 陽 性ProteuSお よ びSmrcescmsな ど に 対 し て 優 れ た 抗 菌 力 を 有 し て い る1)。SBTとCPZの 配 合 剤 で あ るSBT/CPZは,CPZ の 優 れ た 抗 菌 ス ペ ク トラ ム,抗 菌 力 お よ び安 全 性 を 低 下 さ せ る こ と な く,β-lactamaseに 対 す る 抵 抗 性 を 強 化 し た 薬 剤 で,優 れ た 抗 菌 活 性 を 示 す と され て い る2)。 今 回 私 達 は,本 剤 に つ い て 抗 菌 力,血 中 お よ び 喀 痰 内 移 行 な どの 基 礎 的 研 究,な ら び に 呼 吸 器 感 染 症 に 投 与 し た 場 合 の 臨 床 効 果 お よ び 副 作 用 に つ い て 検 討 し た の で 報 告 す る 。 1.基 礎 的 研 究 1.抗 菌 力 1)材 料 と 方 法 長 崎 大 学 医 学 部 附 属 病 院 検 査 部 に お い て 得 られ た 各 種 臨 床 分 離 菌10菌 種240株(Staphylococcus aureus.25,

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Citrobacter freundii

27, Enterobacter

aerogenes 26,

Enterobacter

cloacae 27, Proteus rettgeri 7, Proteus

inconstans 20, Proteus morganii 27 ,Echerichia coli

27, Klebsiella aerogenes 27, Serratia marcescens 27)

に対す る本 剤 の抗 菌 力 を 日本 化学 療 法 学会 規 定 の 方法 に

従 って 測定 し3),SBTお よびCPZの それ と比較 した 。

増 菌 用培 地 と してはtrypticase soy broth(TBC,

BBL),測 定 用 培地 として はheart inusion agar

(HIA,BBL)を 使用 し,ProteuS群 だ け はBTB寒 天 (栄研)を 用 い た。接 種 菌 量 は106cells/mlに 調 整 し, 37℃,18∼20時 間 培 養後 判 定 した。 2)実 験 成績 臨床 分 離株 に対 す る本 剤 とSBTお よびCPZのMIC 測定 成 績 をFig.3∼12に 一 括 して 図示 した。SBT単 独 の場 合 はC.freundii,E.aerogeneSsE.coli,K.aero. 8enesの 一 部 に あ る程 度 の抗 菌 活1生がみ られ た ものの, 他 の 菌種 に対 して は極 め て 弱 い抗 菌 活 性 しか認め られな か った。CPZとSBT/CPZの 抗 菌活1生を比 較 してみ る と,50%阻 止 濃度 ではCPZの 単 独 の 方 がS.marcecens を除 く他 の菌 種 に対 し約1管 程 優 れ て いた が,100%阻 止 濃度 をみ る とC.freundii,P.rettgeri, p.inconstans, P.morganii, E,coliで は,SBT/CPZの 方 が1∼3 管 優 れ た抗 菌 力 を示 した 。 2.血 中濃度 お よひ喀 疲 内移 行 濃度 1)材 料 と方法 長 崎 大学 第2内 科 に 入院 した 腎機 能 に 著変 をみ ない慢 性 気道 感 染症 の患 者4例 に 本 剤29を1時 間 か けて投与 し,点 滴 開始 後1,2,4お よび6時 間 目に経時的に

Fig. 3 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

S. aureus (106cell/ml)

Fig. 4 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

(3)

Fig. 5 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

Fig. 6 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

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Fig. 8 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

Fig. 9 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

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Fig. 11 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

Fig. 12 MIC distribution of SBT/CPZ, CPZ and SBT

採血 し,ま た1時 間 ご とに 全 喀疾 を蓄 痰 させ7時 間 まで 採取 した。4例 中2例 にはCPZ19を 単 独 投 与 し た 場 合 の血中 お よび喀痰 内移 行 濃 度 を同 様 の 方 法 で 求 め, SBT/CPZ29の 場 合 と比 較 し た 。血 中濃度測定には ヒ ト血清 を,喀 痰 内移 行 濃 度 測定 に`ま0.1Mリ ン酸緩 衝 液pH7.8を 用 いて 標準 曲 線 を作成 し,SBTに はEcoli

603を,CPZに はMicrococcus luteus ATCC 9341

を検定 菌 と した薄 層 カ ップ 法 で行 った 。 2)成 績 本剤29を 点 滴 静 注 した 場 合 の喀 疲 内 移 行 濃度 をFig. 13∼16の上 段 に,同 時 に測 定 した 血 中 濃度 を下段 に示 し た。Fig.15,16に は ,CPz19を 単 独投与 した場 合 の 成績 も合 わせ て図 示 した。 血 中 濃 度 の最 高 値 は 点 滴終 了 時 にみ られ,CPZ71∼130μg/ml,SBT20∼58μg/ mlの 値 を得,徐 々に 下 降 してSBTは4∼6時 間 目 に 2∼4μg/ml,CPZは6時 間 に11∼19μg/mlの 血 中 活 性 を示 した。 喀痰 内移 行 濃度 は点 滴 開 始後2∼4時 間 目に ピー クが 認 め ら糺CPZ0.6∼5.6μg/ml,SBT0.4 ∼8 .8μg/mlで あ っ た。 本 剤29投 与 とCPZ19単 独 投与 に おけ るCPZの 血 中 お よひ喀 痰 内移 行 濃度 の 比 較 で は,Fig.15,16に 示 す ご と く両 者 の 間 に 有意 な差 は 認め られ な か っ た。 II.臨 床 的 研 究 1.対 象症 例,投 与 方法 お よび 投与 量 長 崎 大 学 第2内 科 お よ び関 連病 院 に 入院 した20例 の 呼 吸 器 感 染症 を対 象 と した。 対 象症 例 の 内訳 はTable1に 一 括 して 示 した。20例 中気 管 支拡 張症7,肺 炎6,肺 膿 症1,慢 性 気 管 支 炎3,肺 の う胞症2お よび胸 膜 炎1

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Fig. 13 Sputum and serum levels of CPZ and SBT

Case 1 Cystic bronchiectasis

で あ っ た。 投与 方 法 は全 例 点 滴 静注 で11回 投 与 量SBT/CPZ 1∼2g,1日 投 与 回数2回 を原 則 とした 。投 与 期 間 は 7∼14日,投 与 総 量 は12∼42gで あ っ た。 2.効 果 判 定 基 準 臨 床効 果 の 判定 は,本 剤投 与 前 後の 白血球 数,CRP, 血 沈 値 体 温 胸 部 レ ン トゲ ン像 な どの検 査 所 見 お よび 咳 漱,喀 痰,呼 吸 困難 な どの 呼吸 器 症状 や 喀 痰 の 性状, 喀疲 内細 菌の消 長 を参考 に して総 合 的 に行 った 。 本剤 投 与 後速 や か に 自覚 症 状 と起 因菌 が 消 失 し た もの を 著 効 (?),本 剤 使 用 後3∼4日 で 自 ・他覚 症 状 が軽 減 し,投 与 終 了 時 には 起 因菌 が 消 失 ま たは 減 少 し,胸 部 レ ン トゲ ン 像,炎 症 所 見 もほぼ 正常 化 した もの を有 効(+)と した。 自覚 症 状 は あ る程 度 改善 した ものの 治癒 に はい た らず,

Fig. 14 Sputum and serum levels of CPZ

and SBT Case 2 Bronchiectasis 検 査 所 見 も軽度 改善 か認 め られ.無 効 とい えな い ものを や や 有効(+)と し,自 ・他覚 症 状,検 査 所 見 とも不変 ま たは 増悪 した もの を無 効(-)と した。 また 臨床的観察や 臨 床 検査成 績 よ り副 作 用 の 有無 に つ い て検 討 を加 えた。 3.臨 床 成 績 20例 の総 合 的 な臨 床 成績 をTable1に,そ の 総 括 を Table2に 示 した。 また 各症 例 に対 す る細菌 学的効 果の 総 括 をTable3に 示 した。 慢 性 気管 支 炎3例 中著効1, 有効2で 有 効率 は100%,気 管 支拡 張 症7例 中著効2,有 効3,や や 有効2で 鱗71.4%で あ った。 肺 炎6例 で は 著効3,有 効2,や や 有効1で 有効 率83.3%で あった。 全体 の郁 功率 は20例 中 有効 以 上 は16例 で,80%で あった。 4.副 作 用 各症 例 の 自 ・他 覚 的 副作 用 をTable1の 右 端 に示 し

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Fig. 15 Sputum and serum levels of CPZ and SBT

Case 3 Chronic bronchitis

た。Fig.17∼19に 本 剤 投 与 前 後 に お け る 血 液 検 査 (RBC,Hb,Platelet),肝 機 能(GOT,GPT,A1-P, T-Bilirubin),腎 機 能(BUN,Creatinine)の 変動 を 示 した。症例6で は,S-GOTお よ びS-GPTの 軽度 上 昇がみ られ たが,投 与 終 了 後 に は正 常 化 した。 その 他 の 症例 では副 作用 は 全 く認 め られ なか った 。 5.症 例 呈示 Table1の 中 よ り1症 例 の経 過 概 要 を述べ る。 症例1三 ○ 勝 ○,45歳 男,臨 床 診 断:慢 性 気管 支 炎 昭 和50年慢 性 気 管 支 炎 に て第1回 目の 入院 。 昭和54年 頃よ りH.influenzaeに て増 悪 を頻 回 に繰 り返

し,H.in-fluenzaeはABPC耐1生 菌 とな りTEM型 の

β-lacta-mase産 生 株 とな った。 昭 和56年2月 初 め よ り咳漱.喀

Fig. 16 Sputum and serum levels of CPZ

and SBT

Case 4 Chronic bronchitis

痰 が 出現 し,2月5日 よ り膿性 痰80∼90m1と 増加 した ため 入院 とな っ た。 喀痰 細 菌 検 査 で は,H.influenzae を検 出 した 。 臨 床 経 過 はFig.20に 示 す よ うに,本 剤29を1日1 回,7日 間 点 滴静 注 し,H.influenzaeは 消 失 し著 効 で あ っ た。 副作 用 は認 め られ なか った 。 III.考 察 近 年,penicillinやcephalosporinな どの β-lactam 系薬 剤 の 進 歩 は 目覚 し く,抗 菌 スペ ク トラム の拡 大,抗 菌 力の 増 強 お よ び安 全 性の 向上 と相 ま って β-lactam剤 は化 学療 法 剤 の主 流 とな っ て い る。 しか し,そ の使 用 頻 度 の上 昇 と共 に,こ れ らの薬 剤 へ の耐 性 菌 の 増 加が 臨 床 上 重 要 な問 題 とな って い る。β-lactam剤 に 対 す る耐 性 機 構 として い くつ か 知 られ て い るか,現 実 には

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mase産 生 に よ る耐1生菌 が大 部 分 を 占め る とされ て いる。 教室 の 山 口 ら も,喀 痰 内細 菌 の産 生 す る β-lactamase に よ る β-lactam剤 の不 活化 を証 明 して い る4)。

SBTはPfizer社 で開 発 され たpenicillanic acid

su1-foneで.安 定 な物 質 で あ り,そ れ 自身の抗 菌 力は弱 いが β-1actamaseに 対 し強 い不 可逆 的 阻 害作 用 を もち,安 全 性 も高 く,生 体 内 で はほ とん ど代 謝 され ず に 主 と して 尿 中 に排 泄 され る。今 回 新 し く開 発 され たSBT/CPZIよ SBTとCPZを1:1に 配 合 した抗 生 物 質 で あ り,CPZ の優 れ た 抗菌 スペ ク トラム,抗 菌 力 に加

え,β-lactama-Table 2 Clinical efficacy of SBT/CPZ

Efficacy rate : 16/20 (80.0%)

Table 3 Bacteriological

effect of SBT/CPZ

Fig. 17 Laboratory findings before and after administration of SBT/CPZ

(11)

Fig. 18 Laboratory findings before and after administration of SBT/CPZ

GOT (I.U.) GPT (I.U.) Al-p (I.U.)

Fig. 19 Laboratory findings before and after administration of SBT/CPZ

T-Bilirubin (mg/de) BUN (mg/de)

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Fig. 20 Case: K.M. 45y.o. M. Clinical diagnosis: Chronic bronchitis seへ の 抵抗 性 が 強化 さ礼 優 れ た臨 床効 果 が期 待 され て い る。 我 々の 検 討成 績 では,各 種 臨床 分 離 菌10菌 種240株 に 対 す るSBT/CPZの 抗 菌 活性 をCPZ単 独 の そ れ と比 較 してみ る と,50%阻 止 濃 度 では,CPZ単 独 の 方 がS marcescensを 除 く他 の菌 種 に対 し約1管 優 れ て いた が 100%阻 止 濃度 では,C.freundii,P.rettgeri,P.incon-stans,P.morganii,E.coliな どでSBT/CPZの 方 が 1∼3管 優 れ た 抗菌 力で あ っ た。 ヒ トに 本剤2gを 点滴 静 注 した場 合,最 高血 中 濃度 は 点 滴 終 了時 に み ら礼CPZは71∼130μg/ml,SBTは 20∼58μg/mlの 値 で あ っ た。 また喀 痰 内移 行 濃 度 の ピ ー ク値 は,点 滴開始後2∼4時 間 目に 認 め ちれ,CPZ 0.6∼5.6μg/ml,SBT0.4∼8.8μg/mlで あ り,良 好 な 喀痰 内移 行 を示 した。 20例 の 呼 吸 綴感 九圧に1回1∼2g,1日1∼2回 を 7∼14日 間投 与 した ときの 臨 床効 果 は,著 効7例,有 効 9例,や や 有効4例 で無 効 は な く,全 体 の有 効 率 は80% で あ った 。 この 成績 は他 の 類似 薬 で の 成績 と比 較 してか な り良 好 で あ った 。 細菌 学 的 に は,H.i%fluenzaeの6 例,S.pneumoniaeの1例,P.mirabilお の1例,k. aerqgenesの1例,K.ozaenaeの1例,E.coliの1例, B.asaccharolyticusの1例 と嫌 気性 菌(グ ラム 陽性桿 菌) 1例 の 計13例 に 除菌 効 果 が み られ,K.aerogenesの1 例 とP.aeruginosaの2例 の計3例 には 除 菌効 果はみ ち れ な か っ た。 副 作 用 として は,1例 に一過 性 のGOTとGPTの 軽 度 上 昇 を認 め た が,投 与終 了後 に は正 常 化 した。 以上 の結 果 よ り,本 剤 は安 全 な 薬剤 と して呼吸 器感染 症 の 治療 に 優 れ た臨 床効 果が 期 待 され る もの と考 え ちれ た。 文 献 1) 中 富 昌 夫, 他: Cefoperazone (T-1551)に 関 す る 基 礎 的 ・臨 床 的 研 究 。Chemotherapy 28 (S-6); 527∼542, 1980 2) 第30回 日本 化 学 療 法 学 会 。 新 薬 シ ン ポ ジ ウムII Sulbactam/Cefoperazone, 東 京, 1982 3) MIC測 定 法 改 訂 委 員 会: 最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)

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の 測 定 法(1968年 制 定, 1974年 改 訂)。Chemothera-py 29 (1): 76∼79, 1981

4) 山 口 恵 三, 他: 喀 痰 に よ る β-lactam系 抗 生 剤 の

不 活 化 現 象 。 感 染 症 学 雑 誌55 (12): 902∼909, 1981

LABORATORY AND CLINICAL STUDIES ON SBT/CPZ

YOH SUZUYAMA, HIROKO NAKAZATO,

HIRONOBU KOGA,

HIROSHI TOMITA, KOICHI WATANABE, HIKARU TANAKA,

NAOMI ITO, KIYO FUJITA,

YOSHITERU SHIGENO,

ATSUSHI SAITO, MUNETAKA KOMORI and KOHEI HARA

The 2nd Department of Internal Medicine, Nagasaki University School of Medicine

KEIZO YAMAGUCH I, MASUMI MATSUE, MITSUO KAKU

Department of Clinical Laboratory

Nagasaki University Hospital

Laboratory and clinical studies on SBT/CPZ, a novel antibiotic which combine a broad-spectrum cephalosporin antibiotic, cefoperazone and a 0-lactamase inhibitor, sulbactam developed by Pfizer Co. Ltd., were carried out and the results were as follows.

1) Antibacterial activity:

Minimum inhibitory concentrations (MICs) of SBT/CPZ against a total of 240 strains isolated from various specimens (Staphylococcus aureus 25, Citrobacter freundii 27, Enterobacter aerogenes 26, Enterobacter cloacae 27, Proteus rettgeri 7, Proteus inconstans 20, Proteus morganii 27, Escherichia coli 27, Klebsiella aerogenes 27, Serratiii marcescens 27) were compared with those of CPZ and SBT. MICs50 of SBT/CPZ against most of these organisms other than Serratia marcescens were somewhat inferior to those of CPZ. MICs100 of SBT/CPZ against Escherichia coli, Citrobacter freundii and Proteus species were superior to those of CPZ. SBT alone showed no remarkable antimicrobial activity against most of these organisms.

2) Serum and sputum levels in patients with chronic respiratory tract infections:

SBT/CPZ was administered by intravenous drip infusion at a dose of 2 g to four patients. The peak serum levels were 71-130ƒÊg/ml for CPZ and 20-58 ƒÊg/ml for SBT at the termination of infusion and the peak sputum levels were 5.6 ƒÊg/ml for CPZ and 8.8ƒÊg/ml for SBT.

3) Clinical results:

Twenty patients with respiratory tract infections (chronic bronchitis 3, bronchiectasis 7, pulmonary cyst 2, pneumonia 6, lung abscess 1, pleuritis 1) were treated with SBT/CPZ by intravenous drip infusion at a dose of 1-2g once or twice a day for 7-14 days and over all efficacy rate was 80%. Adverse reaction was noted in one case with slight elevation of S-GOT and S-GPT.

Fig.  1  Chemical  structure  of  sodium  cefoperazone
Fig.  3  MIC  distribution  of  SBT/CPZ,  CPZ  and  SBT
Fig.  5  MIC  distribution  of  SBT/CPZ,  CPZ  and  SBT
Fig.  9  MIC  distribution  of  SBT/CPZ,  CPZ  and  SBT
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