（6）炎症とがん

総 説 東女医大誌 90(6): 119-125, 2020.12 炎症性疾患

（6）炎症とがん

Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women s Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Inflammation is a biological defense mechanism, and the immune system plays a central role in recognizing and eliminating external and internal pathogens. However, oxidative stress due to chronic inflammation accumulates DNA mutations and increases the risk of cancer. The immune system can recognize and eliminate immunogenic cancer cells. Inflammation-related molecules, including cytokines and chemokines, not only promote the malig-nant transformation, but also accumulate immunosuppressive cells, such as M 2-like tumor-associated macro-phages and myeloid-derived suppressor cells, in the tumor microenvironment. Tumor cells escape immune attack by placing brakes on the immune cell responses. Immune checkpoint inhibitors activate the immune system by releasing the brake. Although immune checkpoint inhibitors have demonstrated significant therapeutic effects in intractable cancers, the therapeutic effects are limited and overcoming drug resistance is a problem. In order to overcome drug resistance, combined immunotherapy, comprising immune checkpoint inhibitors, angiogenesis hibitors, and chemotherapeutic agents, is required. In this review, we have outlined the relationship between in-flammation and cancer, the roles of cytokines, chemokines, immunosuppressive cells, and current progress in us-ing immune checkpoint inhibitors as a therapeutic.

Key Words: cancer, inflammation, immune cells, cytokine, immune checkpoint inhibitor

はじめに 外的および内的要因によるさまざまな侵襲に対し て免疫系が中心となって認識し，排除する生体防御 反応が炎症である．本来，炎症・免疫反応は，生体 防御反応として惹起されるシステムであるが慢性的 な炎症反応は徐々に生体にダメージを蓄積し，自己 免疫疾患，アレルギー，動脈硬化やがんの発症・進 展などを引き起こすことが分かってきている．1863 年に病理学者 Rudolf Virchow は，腫瘍組織に白血球 が浸潤していることを観察し，がんも慢性炎症を 伴って発生することを主張したことが報告されてい る１） ．非ステロイド性抗炎症薬であるアスピリンは， Corresponding Author: 塚原富士子 〒162―8666 東京都新宿区河田町 8―1 東京女子医科大学医学部薬理学教室 E­mail: [email protected] doi: 10.24488/jtwmu.90.6_119

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Figure 1 Inflammation as an important risk factor in development of cancer (Modified from reference 3).

z Inducer Inflammation Cancers

z Gastric acid,

alcohol, tobacco Esophagitis Esophageal cancer z Tobacco smoke Bronchitis Lung cancer

z Asbestos fibers Asbestosis Mesothelioma

z Ultraviolet light Sunburn Melanoma

z Helicobacter pylori Gastritis Gastric cancer

z Hepatitis B & C virus Hepatitis Hepatocellular carcinoma

z Gut pathogens Inflammatory bowel disease Colorectal cancer z Human

papillomavirus Cervicitis Cervical cancer

炎症などの刺激により誘導されるシクロオキシゲ ナーゼ 2（COX-2）を過剰発現する大腸がんのリスク を優位に減少させることが報告されている２） ．慢性炎 症による酸化ストレスは DNA 損傷を細胞内に蓄積 し，これは発がんを誘導する大きな要因の一つとな る．がん細胞は免疫系によって認識され排除される が，一方，もともと生体に備わっている過剰な炎症 を抑制する機構を巧みに利用して免疫にブレーキを かけて増殖する．免疫チェックポイント阻害薬はブ レーキを外すことにより免疫系を活性化してがん細 胞を排除する抗がん薬である．本稿では，がんの発 症・進展に重要な役割をもつ炎症・免疫反応に関わ る細胞や分子および免疫チェックポイント阻害薬に ついて概説する． がん進展における炎症 種々のストレス要因（化学物質，心理的・身体的）， 環境汚染物質（たばこの煙，ダイエット），食品要因 （グリル，揚げ物，赤身の肉），ウイルス（HTLV1， HPV，HCV，HBV，EBV），細菌（ヘリコバクター ピロリ）は，がんの発症・進展に関わることが知ら れている３） （Figure 1）．外的刺激により細胞膜のリン 脂質からアラキドン酸が遊離されると，シクロオキ シゲナーゼ（COX）によりアラキドン酸カスケード が活性化され，炎症性の生理活性物質であるプロス タグランジンが産生される．細菌やウイルスなどは， toll-like receptors（TLRs）などの自然免疫受容体や 炎症性受容体を刺激して NF-κB や STAT3 などの 転写因子を活性化することにより，種々のサイトカ インを誘導する．生理的レベルの小さな炎症は恒常 的に生体内で発生していると考えられる．我々は外 因性リポ多糖（lipopolysaccharide: LPS）様作用を有 する内因性物質による間断ない生理的連続刺激が生 理的レベルの炎症を惹起・維持している「自然炎症 homeostatic inflammation」という新概念を提唱して いる４） ．炎症反応過程で生成された反応性に富む活性 酸素や活性窒素は，DNA やタンパク質，細胞へ傷害 を与え，DNA 損傷の蓄積やがん抑制遺伝子の変異 を引き起こし，細胞のがん化を促進する．初期の炎 症反応では活性化された免疫系細胞によってがん細 胞は排除される．一方，慢性的な炎症では，サイト カイン，ケモカイン，増殖因子，血管新生因子，プ ロテアーゼなどの発現が亢進し，がんの増大や浸 潤・転移などの悪性化が進む．さらに慢性炎症が持 続することによって，抗腫瘍免疫の抑制や薬剤耐性 が引き起こされる３）５） （Figure 2）． 炎症とがん転移 がんの転移は，①がん細胞の原発巣における増 殖・浸潤と血管新生，②周囲の血管へ移行・侵入（血 管内遊走），③循環血中での移動，④血管内皮細胞間 隙から血管外へ移行（血管外遊走），⑤転移予定臓器 へ移行，⑥転移巣の形成・増殖，という複雑な過程 である．これらの過程では，がん微小環境に集積す る免疫細胞や産生されるサイトカイン，ケモカイン や炎症関連分子が複雑に関与する．1889 年に Paget は，がんの微小環境に関する seed and soil（タネと土 壌）仮説を提唱した６） ．がん細胞がある特定の臓器で のみ増殖できるのは畑の土壌（臓器の微小環境）が 適しているからであるという考え方である．我々は， この考え方に基づきがん細胞の肺への転移におい て，TLR4 の内因性リガンドである S100A8 や S100

Figure 2 Chronic inflammation induces tumorigenesis. z Stress

(Chemical, physical, and psychological) z Environmental pollutants

(Cigarette smoke, diet) z Food factors (Grilled, fried, red meat) z Viruses

(HTLV1, HPV, HCV, HBV, EBV) z Bacteria

(e.g. Helicobacter pylori)

z Reactive oxygen species z Cytokines

(TNF-DIL-1, IL-6, IL-8, etc.) z Chemokines

(CCL2, CCR2, CXCR4, etc. ) z TLR4 endogenous ligands

(S100A8, S100A9) z Transcription factors

(NF-NB, stat3, HIF, etc.) z Enzymes

(COX-2, NOS, MMP9, etc.ʥ

z Tumor cell survival z Tumor cell invasion z Angiogenesis z Metastasis z Resistance to therapy Inflammation Immune blockade Tumor promotion Tumor destruction z Immune surveillance z Innate immunity z Humoral immunity Tumor progression Immune promotion A9 が受容体刺激を介して炎症性サイトカインを誘 導し，炎症惹起による土壌（転移前ニッチ）を形成 して転移を促進することを報告した７） （Figure 3）． がんの進展に関与する炎症関連細胞 がん微小環境では，免疫反応を抑制する腫瘍随伴 性マクロファージ（tumor-associated macrophage： TAM）や骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived sup-pressor cells：MDSC）など免疫系を抑制する細胞が 集積する．マクロファージは活性化状態によって M 1 様マクロファージと M2 様マクロファージに大き く分類されている８）∼１０） ．M1 様マクロファージは炎症 反応の亢進に関与する「生体防御活性」を，一方， M2 様マクロファージは炎症反応の終息や組織の修 復に関与し，「がん進展を促進する活性」をもつ．M 1 様マクロファージはリポ多糖（LPS）やインター フェロンγ などの刺激を受け，一酸化窒素や inter-leukin（IL）-1，IL-6，IL-12 や tumor necrosis factor （TNF）-α などの症性サイトカインを産生する．一 方，M2 様マクロファージは IL-4 や IL-10 などの刺 激を受け， vascular endothelial growth factor （ VEGF ）， IL-10 や transforming growth factor

（TGF）-β などの抗炎症性サイトカインを産生し，血 管新生や腫瘍浸潤を促進する．M1 様マクロファー ジと M2 様マクロファージの分類は，あくまで in vi-troの実験に基づくものであり，ヒトの腎臓がんで は，免疫抑制活性や臨床予後への影響に違いのある 17 種類の異なる腫瘍随伴性マクロファージ（TAM） の亜型が存在することが報告されている１１） ．骨髄由 来 抑 制 細 胞（MDSC）は，M-MDSC（monocytic MDSC）と G-MDSC（granulocytic MDSC）の 2 つの 亜集団から構成される．M-MDSC は，CCR2＋_単球が 腫瘍部位に集積して腫瘍 随 伴 性 マ ク ロ フ ァ ー ジ （TAM）に分化し，IL-10，TGF-β，PG などの抗炎症 性因子の産生や regulatory T cell（Treg）の浸潤を促 して腫瘍増殖を促進する．一方，G-MDSC は，CXCR 2＋_{好中球が，腫瘍部位に浸潤して腫瘍関連好中球}

（tumor associated neutrophil：TAN）に分化し，腫 瘍増殖を促進する１２）１３） （Figure 4）．TLR4 の内因性リ ガ ン ド で あ る S100A8/A9 は，骨 髄 由 来 抑 制 細 胞 （MDSC）を 誘 導 し，さ ら に MDSC は S100A8/A9 ポジティブフィードバック機構によりがんの進展や 転移を促進することが示唆される．我々は白血病モ

Figure 3 Tumor progression and metastasis. ᶅ Primary tumor growth, local invasion, and angiogenesis

ᶆ Invasion ᶇ Survival in circulation ᶈ Extravasation ᶉ Pre-metastatic niche ᶊ Metastasis formation Metastatic cascade S100A8/A9 IL-1D, IL-6 IL-8, TNF, etc. MMP9, VEGF, CCL2, TGF-E, etc. CCR2, CXCR4, etc.

Figure 4 Role of tumor associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in signal molecule production.

M1-like TAM M2-like TAM ʀAnti-inflammatory ʀ Tumor progression ʀ Angiogenesis ʀM-MDSC ʀG-MDSC TAM MDSC CD206 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-D NO VEGF IL-10 TGF-E PGE2 ʀPro-inflammatory ʀAntitumor activity ʀImmuno suppression IL-1b, IL-6, IL-8,

VEGF, TGF-E NO, ROS

ROS, MMP

CD11b+_Ly6G+_Ly6Clow

CD11b+_Ly6G-_Ly6Chigh

デルマウスを用いた実験から病態の進行に伴い脾臓 の S100A8/A9 の増加と MDSC の集積が起こるこ とを認めている７）１４）１５） ． がんと炎症関連分子 IL-1，TNFα， IL-6 などの炎症性サイトカインは， が ん の 増 殖・進 展 を 促 進 す る こ と が 知 ら れ て い る５）１６）∼１９） ．IL-1 は，がん細胞には直接・間接的に殺傷 作用を示すが，一方，炎症環境を誘導することによ りがん促進的にも作用する．TNFα は，活性化マク ロファージ， NK 細胞や T 細胞などから産生され， 初期の炎症反応，細胞分化・生存，アポトーシスな どを引き起こす．TNFα は，腫瘍細胞膜に存在する TNFα 受容体 1（TNFR1）に結合し細胞傷害を引き 起こすが，一方，炎症誘発による腫瘍増大・進展の 増悪因子としても作用する．IL-6 は，活性化された T 細胞，マクロファージ，線維芽細胞などから産生

され，オートクライン・パラクライン的に作用して 転写因子 STAT3 を介する炎症増幅回路を形成す る．IL-6 は，大腸炎症関連発がんなどの炎症関連発 がんにおいて重要である． インターフェロン（IFN），IL-2 や IL-15 などのサ イトカインは，がん免疫を活性化することによりが んを抑制する．IFN は，主に T 細胞や NK 細胞から 分泌されて白血球，樹状細胞やマクロファージを刺 激して炎症反応を強化する作用をもつ．IFN 製剤 は，細胞周期の進行の阻害やアポトーシスを促進す る直接的な抗腫瘍効果と腫瘍に対する免疫応答不活 化による間接的な効果の両者による抗腫瘍効果を示 し，腎がん，白血病，悪性脳腫瘍などで用いられて いる．IL-2 は，細胞傷害性 T 細胞や NK 細胞の増 殖・活性化を促進し，免疫を活性化する薬として， 1992 年に日本で承認され，腎がんや血管肉腫で臨床 応用されている． TGF-β，IL10，IL-27，IL-35 は，抗炎症性サイトカイ ンとして免疫抑制作用をもつ．TGF-β は，早期のが んに対しては腫瘍抑制効果を示すが，進行したがん では上皮間葉転換（EMT）の誘導や免疫抑制などを 介して腫瘍促進因子として働く．IL-10 は，Th1 誘導 や抗原提示細胞の成熟を促す IL-12 産生抑制，マク ロファージからのサイトカイン産生抑制，CD4＋_T 細胞増殖抑制などの作用により免疫系を負に制御す る．一方，抗原特異的 CD8＋_{T 細胞のアポトーシスを} 抑制することから，抗腫瘍効果が期待されている． CCL2 や CXCL8/IL-8 などのケモカインはがん微 小環境への白血球や TAM の動員，血管新生や転移 など細胞の移動に重要な役割を担っている．CCL2 はがん細胞，TAM，線維芽細胞により産生され，そ の受容体である CCR2 を発現している M-MDSC 前 駆細胞のがん組織への浸潤・活性化を促進する． CXCL8/IL-8 は，浸潤マクロファージ，活性化線維芽 細胞，がん細胞自体が産生し，好中球の遊走因子と して働く．CXCL8/IL-8 は，G-MDSC のがん組織への 浸潤，がん細胞の epithelial-mesenchymal transition （EMT）や血管新生を促進し，腫瘍促進に役割を演じ ている．現在，サイトカインやケモカイン受容体を 標的とした阻害薬の単剤投与や免疫チェックポイン ト阻害薬などを併用した治療法の開発が進められて いる５）１７）∼１９） ． 免疫チェックポイント阻害薬と炎症 免疫チェックポイント阻害薬は治療不能とされた 様々ながん症例に対して，劇的な臨床効果を示して いる．しかし単剤での奏功率は，10∼30% 程度であ り，薬剤に対する耐性の克服が課題となっている． 腫瘍は，免疫細胞の浸潤の程度によって，炎症型腫 瘍（hot tumor）と非炎症型腫瘍（cold tumor）に分 類されており，免疫チェックポイント阻害薬は CD 8＋_{T 細胞が多数浸潤している前者に治療効果が高い} ことが示されている２０）２１） ．がん細胞が免疫系によって 排除される 7 つのステップによる免疫サイクルが提 唱されている２２） ．すなわち，①腫瘍細胞で起こる遺伝 子変異により新たに出現したがん抗原（ネオ抗原）を 放出，②抗原提示細胞がネオ抗原を提示，③T 細胞 がネオ抗原認識をして活性化，④活性化 T 細胞が遊 走，⑤腫瘍局所へ T 細胞が浸潤，⑥腫瘍表面に提示 されたネオ抗原を認識，⑦腫瘍細胞を攻撃・殺傷す る．がん細胞は，PD-1 などの免疫チェックポイント 分子を表面に出し，免疫にブレーキをかける機構を もつことによって免疫による攻撃を免れている．免 疫チェックポイント分子は PD-1 以外に CTLA-4， LAG-3，TIGIT，TIM-3 などが同定されている．現在 臨床で用いられている免疫チェックポイント阻害薬 は抗 CTLA-4 抗体と抗 PD-1/L1 抗体であり，このブ レーキを外すことにより免疫系を活性化する． 抗 PD-1/L1 抗体は，PD-L1 発現量が多いがんや細 胞増殖とは直接関係のないパッセンジャー遺伝子変 異が蓄積したがんに対して臨床効果を示すが，ネオ 抗原を脱落させたがんでは，治療開始時から耐性を 示す（一次耐性）２３） ．これに対して治療効果を予測す るコンパニオン診断薬として，PD-L1 タンパク質の 発現量やマイクロサテライト不安定性を検査する キットが保険収載されている．治療開始後に一時的 に治療効果を認めた後，獲得する 2 次耐性（獲得耐 性）は，免疫サイクルにおける抗原認識に関わるメ カニズム，細胞傷害性 T 細胞の遊走・浸潤に関わる メカニズム，がん細胞の傷害に関するメカニズムな どが提唱されている２４）∼２６） （Figure 5）．薬剤耐性を克 服するために，現在，異なるチェックポイントを同 時に阻害する抗 PD-1 抗体と抗 CTLA-4 抗体の併用 が試みられている２７） ．腫瘍血管は，血管透過性が亢進 し血漿成分の漏出や血流不全をきたし，免疫系細胞 が到達しにくくなっている．VEGF-A は，腫瘍血管 の新生を促進する作用とともに，樹状細胞や CD8＋_T 細胞の機能を抑制作用や免疫抑制細胞の機能を促進 する作用を有している２８）２９） ．VEGF 阻害薬は，これら の VEGF の作用を阻害することで，免疫チェックポ イント阻害薬の有効性を 高 め る こ と が 期 待 さ れ

Figure 5 Resistance mechanism of anti-PD-1/PD-L1 blockade in the cancer-immunity cycle (Modified from references 22 and 26).

ᶅ Release of cancer cell antigens

ᶆ Cancer antigen presentation

,QVXIILFLHQWUHFRJQLWLRQRIWXPRUDQWLJHQ ࣭/DFNRIQHRDQWLJHQ

࣭5HGXFWLRQLQSHSWLGH0+&H[SUHVVLRQ

Insufficient T cell trafficking and filtration ࣭Activation of MAPK (VEGF, IL-8, etc.) Insufficient killing of tumor cells

࣭Lack of PD-L1 expression ࣭Lack of infiltrating CD8+_{T cells}

࣭Exhausted CD8+_cells

࣭Expression of TIM1, LAG3, etc. ࣭M2, MDSC, Treg

ᶈ Trafficking of T cells into tumors CTLA-4

ᶊ Recognition of cancer cells by T cells

PD-1/PD-L1

ᶇ Priming and activation of T cells

ᶉ Infiltration of T cells into tumors ᶋ Killing of cancer cells る２８）２９） ．さらにネオ抗原を用いたワクチン，生体内腫 瘍破壊によるネオ抗原の増加（化学療法薬，分子標 的薬，がん融解ウイルス，放射線照射など），抗原提 示細胞の機能増強（TLR3/STING アゴニスト，腸内 細菌などのアジュバントなど），抗腫瘍 T 細胞の増 殖・活性化（IL-15，IL-21，CD134/CD137 アゴニスト 抗体，CAR-T 細胞など），免疫抑制機序の阻害（各種 免疫チェックポイント阻害薬，IDO 阻害薬，TGF-β 阻害薬，Treg/MDSC/TAM 抑制薬，シグナル阻害 薬など）などが試みられている３０） ． おわりに 炎症は，がん発症の要因となることは明らかであ るが，時間的・空間的に関連する細胞や分子は多岐 にわたり，がんの進展に促進あるいは抑制的に複雑 に関与している．これらのバランスを制御し，抗腫 瘍効果を高めるためには，単剤投与では限界があり， 今後，免疫複合療法，バイオマーカーの開発による 個別化や副作用を軽減するための新しいドラッグデ イバリーシステムなどの新たな治療手段の開発が望 まれる． 開示すべき利益相反状態はない． 文 献

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