症例報告
インフリキシマブが著効した可逆性脳梁膨大部病変を有する
軽症脳炎・脳症を合併した川崎病の幼児例
黒 川 愛 恵
*1，益 田 博 司
*2，小 林 徹
*3，小 野 博
*4，賀 藤 均
*4，
今 留 謙 一
*5，阿 部 淳
*5，阿 部 裕 一
*6，伊 藤 秀 一
*7，石 黒 精
*1Effective therapy with infliximab for clinically mild encephalitis/encephalopathy
with a reversible splenial lesion in an infant with Kawasaki disease
Yoshie KuroKawa*1, Hiroshi Masuda*2, Tohru Kobayashi*3, Hiroshi ono*4, Hitoshi Kato*4, Ken-Ichi iMadoMe*5, Jun abe*5, Yuichi abe*6, Shuichi ito*7 and Akira ishiguro*1 *1Department of Postgraduate Education and Training, National Center for Child Health and Development *2Department of General Pediatrics and Interdisciplinary Medicine, National Center for Child Health and Development
*3Department of Development Strategy, Center for Clinical Research and Development, National Center for Child Health and Development
*4Division of Cardiology, National Center for Child Health and Development, National Center for Child Health and Development *5Division of Advanced Medicine for Virus Infections, National Center for Child Health and Development,
National Center for Child Health and Development *6Department of Pediatrics, Saitama Medical University Hospital
*7Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Yokohama City University
（Accepted April 18, 2017） summary
Kawasaki disease (KD) is a systemic vasculitis in infants. In KD, encephalopathy is rarely (0.1%) associated, however, clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion (MERS) has previously been reported in some pe-diatric patients. Here, we report on a 2-year-old girl who had KD complicated with MERS. The patient experienced generalized clonic convulsion and prolonged consciousness disturbance with fever for 2 days. Her head MRI showed a high signal intensity lesion in the splenium of the corpus callosum in diffusion-weighted images, and low apparent diffusion coefficient (ADC) values on day 3. An electroencephalogram showed high voltage slow waves on the occipital and parietal head. On the same day, it was confirmed that the patient showed all the main symptoms of KD. Based on these findings, we diagnosed her with MERS-complicated KD. Even though she was treated with immunoglobulin (total 4 g/kg) and pulsed-dose methylprednisolone, her fever and consciousness disturbance continued, and blood tests showed that inflammation markers remained high. We then treated the patient with infliximab on day 9, and within a few hours of the treatment her fever dropped and all symptoms of KD and consciousness disturbance disappeared. No recurrence of KD or other complications of KD occurred, and she was dis-charged on day 23. We propose that infliximab is an effective optional treatment for immunoglobulin/glucocorticoid-resistant KD with MERS. To clarify this possibility, further case accumulation is warranted.
Key words Kawasaki disease; infliximab; clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion 抄 録
川崎病は乳幼児に好発する全身性の血管炎である．川崎病における脳症の合併例は0.1％と少ないが，近年，学
童期以降の患者におけるclinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion（MERS）の報告が
散見される．著者らはMERS を合併した川崎病の 2 歳女児を経験した．患児は発熱 2 日目に全身性間代性痙攣を *1 国立成育医療研究センター教育研修部 *2 国立成育医療研究センター総合診療部 *3 国立成育医療研究センター臨床研究開発センター 開発企画部 *4 国立成育医療研究センター循環器科 *5 国立成育医療研究センター研究所 高度先進医療研究室 *6 埼玉医科大学病院小児科 *7 横浜市立大学大学院医学研究科発生成育小児医療学
は じ め に
川崎病は乳幼児に好発する原因不明の急性熱性 疾患である．全身の血管炎を特徴とし，無治療で あれば後遺症として約20％に冠動脈病変（coronary artery lesions: CAL）を合併する．本邦における第 23 回川崎病全国調査では，年間の川崎病発症者数 は15,000 人を超えており，年々増加傾向である1）． 川崎病の急性期治療として免疫グロブリン療法 （IVIG）とアスピリンの併用が標準的治療として広 く行われている．IVIG 療法は，CAL の発生率を劇 的に減少させたが，約15～25％は IVIG 投与で速や かに解熱しない不応例であり，そのような重症川崎 病患者に対する新たな治療戦略が求められている2）． 新たな急性期治療のオプションとして，2015 年 12 月にインフリキシマブ（IFX）が，IVIG 療法不応の 川崎病に承認された． 川崎病における脳症の合併頻度は0.09％と少な く，川崎病の好発年齢ではない8 歳以上の年長 児 に 多 い こ と が 報 告 さ れ て い る．Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion（MERS）は可逆性の脳梁膨大部病変を有す る脳炎／脳症で，一般的に軽度の意識障害や痙攣な どの中枢神経症状を示す．MERS は感染症など多様 な疾患と合併することが知られており，2011 年に 川崎病との合併症例が初めて報告された3）．川崎病 に合併した他の脳炎／脳症と同様，その後に報告さ れた川崎病との合併症例の多くは年長児であった1）． 現在MERS の発症機序は未解明であり，川崎病合 併症例の病態解析は，MERS の病態解明に寄与する ものと期待されている． 著者らは，川崎病にMERS を合併した幼児例を 経験した．本例ではIVIG 療法，プレドニゾロン （PSL），メチルプレドニゾロン（mPSL）パルス治 療は川崎病にもMERS による意識障害にも無効で あり，IFX は双方に対して有効であった．既報告例 と比較し，MERS 発症機序についての文献的考察も 加えて報告する． 症 例 症例は2 歳女児で，既往歴，家族歴に特記すべき 事項はなかった．発熱第2 病日に約 3 分間の全身性 間代性痙攣を生じ，意識障害が遷延したため前医 に入院した．入院翌日の第3 病日においても Japan Coma Scale（JCS）3 と意識障害は改善しなかった． 頭部MRI 検査では脳梁膨大部に T2 強調画像と拡散
強調画像で高信号領域を，apparent diffusion coeffi-cient（ADC）map では低信号領域を認めた（図 1 a, 1 b）． さ ら に， 第 3 病 日 に 実 施 し た 脳 波 検 査 で は，後頭部から頭頂部に左右対称の徐波を認めた （図1 c）．また，同日に川崎病の主要症状 6 項目す べてを満たした．これらの所見より，MERS を合 併した川崎病と診断した．血清Na 値は第 3 病日に 133 mEq/L と最低値を示した．IVIG 不応予測モデ ルである小林スコアは8 点であり，IVIG 不応高リ スクと判断されてIVIG 2 g/kg と PSL 2 mg/kg/日， アスピリン50 mg/kg/日による初期治療が開始され た．その後も発熱は遷延し，意識障害も改善しな かったため，追加治療としてさらに2 回の IVIG 1 g/kg と mPSL（30 mg/kg）パルス療法が行われた． しかし，その後も解熱せず，意識障害も改善しな かったため，第9 病日に当センターに転院した． 入院時現症：身長94 cm （+1.6 SD），体重 13 kg （+0.4 SD），血圧 86/58 mmHg，心拍数 120 回/分， 体温38.6℃，呼吸回数 20 回/分，SpO2 100％（室内
気），JCS 2，Glasgow Coma Scale E4V3M6の意識障害
を認めた．発熱，眼球結膜充血，口唇発赤，いちご 舌，手足の硬性浮腫，両側下肢の小紅斑を認めた． 四肢全体の浮腫も認めた．瞳孔径の左右差と対光反 射の異常はなく，神経学的異常所見は認めなかった． 入院時検査所見：血液検査では白血球数16,790/ µL，好中球分画 89.9％，CRP 17.6 mg/dL と上昇し， やかに改善した．川崎病の再燃，冠動脈および神経学的後遺症なく経過した．IFX が IVIG やステロイド抵抗性の MERS を合併した川崎病症例に対する有効な治療選択肢になる可能性があり，さらなる症例の集積が望まれる．
Alb 1.5 g/dL と低下していた（表 1 ）．肝逸脱酵素， 胆道系酵素，電解質に異常は認めなかった．髄液検 査では細胞数増多を認めず，細菌培養検査は陰性で あった．CT 検査では胆嚢水腫と骨盤部の腹水貯留 を認めた．心臓超音波検査では左室後壁後方に心嚢 液貯留と軽度の僧帽弁逆流を認めた．CAL は認め なかった． 転院後経過：インフルエンザウイルス，RS ウイ ルス，B・C 型肝炎ウイルス，結核の活動性感染， 重篤な細菌感染症がないことを確認した後，第9 病 日にIFX 5 mg/kg を 2 時間かけて点滴静注した．IFX 投与後は速やかに解熱し，意識は24 時間以内に清 明となり，他の川崎病主要症状も48 時間以内に消 失した（図2 ）．第 12 病日には川崎病の主要症状は 消失し，第19 病日に膜様落屑を認めた．また，ビ タミンB1 10 mg/kg/day，ビタミン B6 200 mg/kg/day， カルニチン300 mg/kg/day，エダラボン 1.2 mg/kg/ day を第 9 病日から 18 病日まで投与した．第 22 病 日の脳波では中心部から頭頂部にかけて鋭波を認め たが，左右差はなく，高振幅徐波やてんかん原性の 突発性異常波を認めなかった．意識は清明で，炎症 反応が陰性化し，心臓超音波検査で冠動脈病変がな いことを確認し，心嚢液，僧帽弁逆流が改善し，第 25 病日に退院した． 血中サイトカインは，IFX 投与直前には，IL-6， IL-8，腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor-α; TNF-α） が高値であったが，IFX 投与後には速やかに低下し
た（図3 ）．血管内皮細胞増殖因子（vascular
endo-図1 第 3 病日の頭部 MRI の拡散強調画像（a）と apparent diffusion coefficient（ADC）map（b）
脳梁膨大部は拡散強調画像で高信号を，ADC map で低信号を示し，細胞浮腫と考えられた．c. 第 3 病日の脳波では，後頭部 ～頭頂部に左右対称の徐波が認められた．
図2 入院後の血清 CRP と Na を中心とした臨床経過
●と実線はCRP，◆と点線は Na を示す．
IFX: インフリキシマブ，ASA: アスピリン，PSL: プレドニゾロン，IVIG: 静注免疫グロブリン，mPSL: メチルプレドニゾロン．
図3 当院に入院した第 9 病日以降の血清サイト
カイン値の推移
血漿中のサイトカイン濃度は，マルチプレック
ス・イムノアッセイキット（MILLIPLEXTM, Merck
Millipore, MA, USA）を用いて測定した．第 9 病日
はIFX（インフリキシマブ）静注前の値． VEGF: 血管内皮細胞増殖因子，IL: インターロ イキン，TNF: 腫瘍壊死因子，G-CSF: 顆粒球コロ ニー刺激因子．サイトカインの参照範囲はIL-6 と TNF-α が 20 pg/mL 未 満，IL-8 が 30 pg/mL 未 満， VEGF が 300 pg/mL 未満，G-CSF が 50 pg/mL 未満 である． Ht PLT 凝固 PT 活性 APTT Fib D-dimer 生化学検査 TP Alb T-bil D-bil 31.2％ 15.6×104/µL 91.3％ 31.5 秒 695 mg/dL 3.7 µg/mL 5.8 g/dL 1.5 g/dL 0.53 g/dL 0.16 g/dL Na K Cl BUN Cr Ferritin CRP 尿検査 比重 尿タンパク 尿潜血 138 mEq/L 3.5 mEq/L 104 mEq/L 4.5 mg/dL 0.25 mg/dL 573 μg/dL 17.6 mg/dL 1.02 （−） （−） 糖 その他 アデノウイルス抗原 A 群溶連菌 便Yersinia 便培養 127 mg/dL （−） （−） （−） 有意菌なし
thelial growth factor; VEGF）は IFX の投与前後で変 化がなかった． 考 察 川崎病にMERS を合併した症例は，本例以前に 7 例が報告されている（表2 ）．本症例を含む 2 例が， 川崎病の好発年齢である4 歳以下であるのに対し， 他の6 例は 6 歳以上と年長児であった．8 例中 7 例 が本例と同様に女児であった．また，けいれんで発 症したMERS の川崎病合併例は本症例が初めてで あった．既存報告症例での神経症状としては，傾眠 が最多で4 症例，他に頭痛と幻視，意識障害，興奮 であった． MERS は，病変部位の範囲が脳梁膨大部に限局し た1 型と前頭部の大脳白質にも及ぶ 2 型とに分類さ れている4）．脳梁膨大部に加えて大脳白質にも病変 が認められた2 型の報告は 10 歳女児例のみであり， 本例の病変も，脳梁膨大部に限局していた．いずれ の報告例も神経学的予後は良好であった． MERS の発症機序は未だ明らかではなく，いくつ かの仮説が提唱されている．低Na 血症による脳浮 腫は仮説の一つである5）．血清Na 値の記載された 報告は本例も含めて6 例あり，そのうち 5 例では最 低値が，基準範囲（134～144 mEq/L）6）を下回って いた．本症例では第3 病日の 133 mEq/l が最低値で あり，低Na 血症が脳浮腫を引き起こした可能性は ある．しかし，多くの川崎病患者は経過中に，一 過性に低Na 血症を来すために，一部の患者にのみ MERS を合併する理由は単純に低 Na 血症による脳 浮腫とは断定できない． 急性期の川崎病患者では血中のTNF-α, 1, IL-6, IL-8, VEGF などの複数の炎症性サイトカインや ケモカインが上昇している7）．TNF-α や IL-1, IL-6, IL-8 は，血管透過性の亢進や血管外への細胞浸潤を 通して炎症性浮腫を惹起し，MERS の原因となりう る．本例においてIFX が有効であった機序として， IFX 投 与 後 に TNF-α は 著 減 し て お り，TNF-α が MERS 発症に関与した可能性が考えられる． また，VEGF の血中濃度の上昇は血管内の水分の 血管外漏出，低アルブミン血症，そして非心原性の 浮腫を生じさせるため，MERS を引き起こす可能性 が考えられている8）．また，Hirono らは，川崎病罹 患児のIFX 投与前で高値であり，IFX 投与後も急性 期には有意な低下がないことを報告した9）．しかし， 本症例では転院後のIFX 投与前の VEGF 血中濃度 には上昇を認められなかった．これらは，いずれも 血液での検討であって，局所の炎症組織については 不明であり，MERS の発症との関連は今後の検討課 題である． また，感染症と合併したMERS の報告は多く， インフルエンザA，ムンプス，麻疹，水痘，アデノ ウイルス，ロタウイルス，O-157，サルモネラと多 種であり，川崎病と同様に，感染に伴う免疫の活性 化と炎症が関与していることが示唆されている10）． 本例ではこれら感染症に罹患していることを示す皮 膚や便の性状等の症状や検査所見は認められず， MERS の原因が感染症であるという根拠には乏し かった． また，川崎病自体の脳血管炎に起因し脳灌流圧が 低下することでMERS を生じている可能性も言及 されている11）． 川崎病の重症度とMERS の関連については不明 であるが，急性期に神経症状を伴う川崎病患者で CAL のリスクが高い（19％）という報告もある12）． 表2 MERS を合併した川崎病の既報告一覧 症例 年齢 性 神経症状 血清（mEq/L）Na 最低値 冠動脈瘤 頭部MRI 脳波 神経学的予後 文献番号 1 2 3 4 5 6 7 8（本例） 2 6 7 7 8 10 14 2 女 女 女 女 男 女 女 女 傾眠 興奮，不活発 傾眠，意識障害 傾眠 軽度の傾眠 傾眠 頭痛，幻視 痙攣，意識障害 134 NA 131 129 119 127 NA 133 なし なし なし なし あり なし あり なし 脳梁膨大部 脳梁膨大部 脳梁膨大部 脳梁膨大部 脳梁膨大部 脳梁膨大部 大脳白質 脳梁膨大部 脳梁膨大部 正常 NA びまん性高振幅徐波 びまん性徐波 前頭部に徐波 びまん性 NA 頭頂部～後頭部優位 の高振幅徐波 完全回復 完全回復 完全回復 完全回復 完全回復 完全回復 NA （MRI 所見消失） 完全回復 7 9 8 7 7 7 2
炎自体の重症度が神経学的徴候として表れている可 能性も推測される． 本例では3 回の合計 4 g/kg の IVIG と PSL，mPSL パルス療法に不応であったが，IFX を投与した日に 解熱し，翌日には意識も清明になった．さらに，そ の翌日には残った川崎病の症状が消失した．既存の 報告には，IVIG にシクロスポリンと IFX を追加し た1 症例と，PSL を追加した 1 症例がある8）．しか し，今回のようにIFX 治療のみの追加が川崎病に 合併したMERS に有効であることを示す報告は最 初と思われる．IFX が MERS に有効となった機序 は興味深く，TNF-α による血管透過性や炎症細胞浸 潤の抑制も候補になり得ると推測する．ただし， IFX が MERS 自体に効いたのか，川崎病を改善し た結果としてMERS が改善したかについては，今 後の検討が必要である． MERS を合併した川崎病については，症例報告に 留まっており発症機序は未解明であるため，その病 態の検証には今後の症例集積研究が必要である．ま た，年長児の報告例が多いが，幼児の神経徴候の判 断が困難であるという側面から見落とされている可 能性も考えられる．IFX が川崎病の病勢と意識障害 の改善に有効だったことは，本例の特筆される結果 であり，IFX 使用症例の集積が有効性の評価に必要 であろう． 小児科診療．79: 273−292, 2016.
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