日 胸 疾 会 誌 30(4), 1992. 695
●症
例
金 剤 と ブシ ラ ミン投 与 中 に発 生 した薬 剤 性 肺 炎 の1T
田中
春仁
中原
康 治
後藤
紘司*
要 旨: 65歳 女 性, 関 節 リ ウ マ チ の た め金 リ ン ゴ酸Naと ブ シ ラ ミ ン を投 与 さ れ, 関 節 症 状 は 軽 快 し て い た. 皮 疹 が 出 現 し金 剤 を 中 止 した が, 高 熱, 脱 毛 が 続 発 し呼 吸 困 難 を訴 え入 院 し た. 胸 部X線 上 び まん 性 線 状 網 状 影 を認 め, 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 (BALF) で は, リ ンパ 球 数 が 増 加 しOKT4/8比 が0.22と 低 値 で あ っ た. 経 気 管 支 肺 生 検 (TBLB) の 光 顕 像 に て マ ッ ソ ン体 を もつ 胞 隔 炎 像, 電 顕 像 に て広 汎 な 肺 胞 ー 毛 細 管 隔 壁 の 破 壊 を伴 う間 質 浮 腫 を認 め た. 薬 剤 中 止 に よ り, 解 熱 と と も に陰 影 は 改 善 した. さ ら に リ ン パ 球 幼 若 化 試 験 (DLST) で は両 薬 剤 に陽 性 を示 した た め, 薬 剤 性 間 質 性 肺 炎 と診 断 し た. 金 剤 の 中 止 後 に発 症 した 経 過 よ り, ブ シ ラ ミ ン が 原 因 と 考 え ら れ るが, ブ シ ラ ミ ン と金 剤 の 相 互 作 用 も考 え ら れ る. ブ シ ラ ミ ン に よ る 間 質 性 肺 炎 は 重 篤 で あ り, 注 意 す べ き副 作 用 で あ る と考 え ら れ た. キ ー ワ ー ド: 薬 剤 性 肺 炎, ブ シ ラ ミ ン, 金 リ ン ゴ 酸Na, リン パ 球 刺 激 試 験Drug-induced pneumonitis, Bucillamine, Gold sodium thiomalate,
Drug lymphocyte
stimulation test (DLST)
は じめ に 関 節 リ ウマ チ(以 下RA)や 気 管 支 喘 息 に 使 用 す る金 剤 の 肺 障 害 は よ く知 ら れ て い る. 今 回, 金 リソ ゴ酸Na (シ オ ゾ ー ル(R))を 投 与 中 のRA患 者 に ブ シ ラ ミ ン (リ マ チ ル(R))を併 用 し, 重 篤 な薬 剤 性 間 質 性 肺 炎 を 発 症 し た1例 を 経 験 した. プ シ ラ ミソ に よ る肺 障 害 の 報 告 論 文 と し て は2例 目で あ る. 症 例 症 例: 65歳, 女 性. 主 訴: 呼 吸 困 難, 発 熱. 家 族 歴:特 記 す べ き こ と な し. 既 往 歴: 55歳, 胆 石 の た め 胆 嚢 摘 出 術. 喫 煙, 粉 塵 暴 露, 鳥 類 飼 育 歴: な し. 現 病 歴: 1989年12月 頃 よ りRA発 症 し, 近 医 で 非 ス テ ロイ ド系 消 炎 鎮 痛 剤 を 投 与 され て い た が, 次 第 に 関 節 痛 の 増 強, 高 熱 が 出 現 した あ め, 1990年3月9日 当 院 整 形 外 科 に 入 院 と な った. class III, stage Iの definite RAと 診 断 され, プ レ ドニ ゾ ロ ン20mg/日, ジ ク ロ フ ェナ クNa(ボ ル タ レ ン(R)), 塩 酸 セ トラ キ サ ー ト (ノ イ ェ ル(R)), ビ タ メ ジ ソ(R)の内 服, 金 リン ゴ酸Naの 筋 注 が 開 始 され, 発 熱, 関 節 炎 は 消 失 し, 臨 床 検 査 値 の 改 善 が み られ た. プ レ ドニ ゾ ロ ン の 離 脱 後, 4月26 日退 院 した. そ の 後 外 来 通 院 し て い た が, 6月1日 よ り ブ シ ラ ミ ソ を 加 え て 投 薬 した. 7月 初 旬 に 両 下 肢 に 紅 斑 が 出 現 し, 薬 疹 と考 え 金 剤 を 中 止(投 与 総 計305 mg)し た が, 8月 中 旬 に は 脱 毛 が 始 ま り, 8月23日 か ら高 熱 が 出 現, さ ら に 呼 吸 困 難 が 出 現 し た た め 当 科 へ 紹 介 さ れ た. ブ シ ラ ミ ン の 総 投 与 量 は22,800mgで あ り, 3月 の 胸 部X線 写 真 に は 異 常 を 認 め な い. 入 院 時 現 症: 身 長152cm, 45kg, 体 温38.9℃, 血 圧 154/80mmHg, 脈 拍90/分, 呼 吸 数24回/分, 著 明 な 脱 毛 と, 口唇, 爪 床 に チ ア ノ ー ゼ を 認 め た. 全 肺 野, 特 に 背 部 にfine crackles を 聴 取 し た. 関 節 の 腫 脹 や 落 痛, 変 形 は 認 め ず, バ チ 状 指 も な か っ た. 入 院 時 検 査 成 績(Table 1): 白 血 球 は 正 常 上 限 で あ っ た が, 分 画 で は 桿 状 球 が18%と 増 加 し て い た. CRP 2.4mg/dl, 赤 沈73mmと 軽 度 の 炎 症 反 応 を 示 し て い た. 生 化 学 で はLDHが606IU/Lと 軽 度 上 昇 を 認 め た. RAは165U/ml, RAPAは1,280倍 と 高 値 で あ っ た が, 抗 核 抗 体 や 補 体 価 に は 異 常 は な か っ た. 呼 吸 機 能 検 査 で は 拘 束 性 換 気 障 害 を 示 し, 血 液 ガ ス で は PaO2が52.0Torrと 呼 吸 不 全 状 態 で あ った. 胸 部X線 像(Fig. 1)で は 両 側 び ま ん 性, 特 に 右 の 上 中 肺 野 に, 柔 らか な 線 状 網 状 影 を 認 め た. 胸 部CT像 〒500 岐 阜 市 鹿 島 町7-1 岐 阜 市 民 病 院 呼 吸器 科 * 岐阜 大 学 医 学 部 第2内 科 (受付 日平成3年7月8日)(Fig. 2) で はbronchovascular bundleに 沿 う不 整 な 索 状 影 を 認 め, 胸 水 も貯 留 して い た. 67Gaシ ン チ で は, 両 肺 の 上 中 肺 野 に肝 臓 よ り も強 く異 常 集 積 を 認 め た. 入 院 当 日施 行 した 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液(BALF)で は, 細 胞 数 が5.55×105/mlと 増 加 し そ の 分 画 で は リ ン パ 球 数 が42%と 増 加 して お り, OKT4/8比 が0.22と 低 値 で あ っ た(Table 2). 右S3a末 梢 で の 経 気 管 支 肺 生 検 (TBLB)の 標 本 で は, 光 顕 的 に 肺 胞 壁 に リ ンパ 球 の 浸 潤 と一 部 に線 維 芽 細 胞 の 増 殖 を 伴 い, 硝 子 様 物 質 が 沈 着 す る胞 隔 炎 の 所 見 が 得 られ た. マ ッ ソ ン体 を 認 め た が 肉 芽 腫 は な く, 血 管 炎 の 所 見 も な か っ た(Fig, 3). 電 顕 的 に は 肺 胞 腔 に は 多 数 の 穎 粒 状 構 造 物 と空 胞 変 性 を もつ 破 壊 さ れ た マ ク ロ フ ァ ー ジ が 出 現 し て お り, 間 質 は 浮 腫 化 し多 量 の 膠 原 線 維 の 出 現 を 認 め た. 毛 細 血 管 で は 膠 化 し過 形 成 した 内 皮 細 胞 中 にpinocytic vesi-cleを 認 め, さ ら にpericyte中 に 脂 質 の 蓄 積 を 認 め た (Fig. 4a, b, c), ま た 各 種 過 敏 性 肺 臓 炎 の血 清 抗 体 は 陰 性 で あ り, 末 梢 血 の リ ンパ 球 刺 激 試 験(DLST)で は, ブ シ ラ ミン と 金 リ ン ゴ 酸Naの 両 薬 剤 に 陽 性 を 示 し た(Table 2). 経 過(Fig. 5): 皮 疹 や 脱 毛 の 出 現 さ ら にDLSTの 結 果 よ り薬 剤 性 間 質 性 肺 炎 と診 断 し, 投 与 薬 剤 を 全 て 中 止 した と こ ろ, 解 熱 傾 向 を 認 め た. 入 院1週 間 後 に は 胸 部X線 は 改 善 した(Fig. 6a)が, 微 熱 が 続 い た. Table 1 Laboratory findings on admission
Fig. 1 Chest X-ray on admission (Aug 31,1990) shows diffuse bilateral reticulolinear shadows predominantly in the upper and middle lung fields.
ブ シ ラ ミ ン に よ る 薬 剤 性 肺 炎 697 さ らにBALF中 の リン パ 球 数 が 増 加 して い た た め, ス テ ロイ ドの 効 果 を期 待 し入 院2週 後 よ り プ レ ドニ ゾ ロ ン40mg/日 を 投 与 開 始 し た と こ ろ, 解 熱 し低 酸 素 血 症 も 改 善 した. 2ヵ 月 後 の 胸 部 写 真 で は 殆 ど 陰 影 は 消 失 し た(Fig, 6b). 11月29日 のBALFで は リ ンパ 球 数 が 12%と 減 少 し, OKT4/8比 は0.98と 上 昇 し, TBLBで は細 胞 浸 潤 が 軽 度 に な っ て い た. 尚, 帰 宅 誘 発 試 験 は 陰 性 で あ り, ブ シ ラ ミ ン や 金 リ ン ゴ 酸Naのchal-lenge testは 施 行 し な か っ た.
考
案
本 例 は 鑑 別 診 断 と し て は リ ウ マ チ 肺 が 問 題 と な る1)∼3). 画像 診 断 やBALF, TBLBの み で は鑑 別 は 困 難 で あ り, 臨 床 像 を 過 玄 の 記 載 と比 較 検 討 す る と, (1) Table 2 Findings of BALF and DLSTFig. 2 Chest CT shows infiltrates with irregular linear shadows, which are situated along the bronchovascular bundles. Pleural effusions are also present.
Fig. 3 Histology of transbronchial lung biopsy specimen shows thickened alveolar septa and lymphocytic infiltration with a Masson's body (HE stain, x250). M: Masson's body
薬 剤 中 止 後 臨 床 症 状 が 自 然 に 改 善 し, ス テ ロイ ドに よ く反 応 した こ と, (2)DLSTが 陽 性 で あ っ た こ と, (3)リ ウ マ チ肺 は 男 女 比 が 約3:1で 男 性 に 多 く発 症 す る の に 対 し, 本 例 で は 女 性 で あ り, 皮 疹, 発 熱, 脱 毛 を 伴
い問質 性肺 炎が 亜急 性 に出現 した こと, (4)関節症 状 が
軽減 してお り, リウマ チ因子 の力価 の 高 くない 時期 に
発症 した こ と, (5)胸部X線
上, リウマチ肺 では主 に両
側 中下肺 野 を中心 とす る との記 載 が多 いが, 本例 で は
Fig. 4 Electron micrography shows interstitial
edema (a) with desquamated
macrophage
(b) in the alveolar space, and lipid-laden pericytes (c), secondary to extensive destruction
of the alveolar-capillary
barrier. Alv: alveolar space, Epi: alveolar epithelial cell, Cap:
capillary, CF: collagen fiber, AM: alveolar macrophage, Per: pericyte, L: lipid
Fig. 5 Clinical course Drugs Body Temperature (C) Lab. data WBC(/mm3) 8800 8500 8800 6700 8700 8000 CRP(mg/dl) 5.3 0.1 0.6 1.3 0.9 0.5 1hrESR(mm) 115 21 76 55 16 18 LDH(lu/L) 250 220 606 639 280 456 RA(U/ml) 691 286 165 165 220 PaO2(Torr) 52.0 63.3 73.1 69.5
ブ シ ラ ミ ン に よ る 薬 剤 性 肺 炎 699 肺 病 変 が 右 上 中 肺 野 に 強 い こ と, (6)自多 覚 症 状 や 胸 部 X線 の 重 篤 感 に 比 し て, CRPな ど炎 症 反 応 が 高 度 で は な く, LDHの 変 動 も 小 さ い こ と, (7)リ ウ マ チ 肺 に 20∼30%認 め ら れ る 抗 核 抗 体 や ク リ オ グ ロ ブ リ ン 血 症, 低 補 体 血 症 が 存 在 しな い こ と, よ り本 例 が リ ウ マ チ肺 で あ る 可 能 性 は 少 な い と考xら れ る4)∼6). しか し, 胸 膜 肥 厚 や 本 例 の よ うな胸 水 の 貯 留 に 関 して は, 金 製 剤 に よ る肺 炎 で 記 載 例 は な く5), リウ マ チ 肺 に 認 め ら れ る と い う1)2)7)8). また胸 部CTで 認 め ら れ たbron-chovascular bundle に 沿 う陰 影 は 金 製 剤 肺 炎 に 特 徴 的 で あ る9)が, リ ウマ チ 肺 や サ ル コ イ ドー シ ス に も 認 め られ る. 病 理 学 的 に, 光 顕 的 に は リ ンパ 球 の 浸 潤 を 伴 う非 特 異 的 な 間 質 性 肺 炎 像 で あ り, 電 顕 像 で は 広 汎 な 肺 胞 一 毛 細 管 隔 壁 の 破 壊 と 浮 腫, お よ び 間 質 の 繊 維 化 で あ っ た. 即 ち, 福 田10)が述 べ て い る 如 く, 「薬 剤 に よ る 肺 障 害 の主 体 は そ の 直 接 毒 性 で あ り, 間 質 性 肺 炎 病 変 は 一 般 に言 わ れ る よ うな 肺 胞 壁 自体 の 繊 維 化 に よ り形 成 さ れ る の で は な く, 肺 胞 上 皮 細 胞 障 害, そ れ に 肺 胞 腔 内 繊 維 化 に よ る肺 胞 腔 の 閉 塞, 肺 胞 壁 の 癒 合 に よ り 形 成 さ れ る 」 との 考xに 合 致 す る と考 え られ る. 肺 胞 一 毛 細 管 隔 壁 の 破 壊 の 結 果, サ ー フ ァ ク タ ン ト中 の 脂 質 の 吸 収 機 構 の 障 害 が お こ り, 本 来 はII型 肺 胞 上 皮 細 胞 に 再 吸 収 され た り, マ ク ロ フ ァ ー ジ に 貧 食 され 蓄 積 す る 脂 質 が, pericyte に 過 剰 蓄 積 した と考 え られ, こ の よ うな 変 化 は 従 来 あ ま り記 載 が な く注 目す べ き所 見 で あ る. 尚, TBLBの 生 検 材 料 の 分 析 電 顕 で 肺 組 織 中 マ ク ロ フ ァー ジ 内 の 金 微 粒 子 を 証 明 し 得 た 例7)が あ り, 本 例 も検 索 した が 同定 で き な か っ た, 薬 剤 に よ る 肺 障 害 は 様 々 な 臨 床 像 を 呈 し, 特 に 多 剤 併 用 して い る場 合 は 起 因 薬 を 決 定 す る の は 容 易 で は な い. 今 回 のTBLBで は 類 上 皮 肉 芽 腫 を 認 め な か った が, DLSTで 金 リ ン ゴ 酸Naと プ シ ラ ミ ン に 陽 性 よ り, III型 とIV型 ア レル ギ ー の 関 与 が 推 定 さ れ, 原 因薬 剤 は2剤 の ど ち ら か 一 方, ま た は 両 老 が 疑 わ れ る. 金 剤 に よ る間 質 性 肺 炎 は, 発 生 率0.75%で 文 献 上 本 邦 で 約60∼80例 報 告 され て い る3)12)13). 一方ブ シ ラ ミン は 分 子 内 に2個 のSH基 を 有 す る シ ス テ イ ン の 誘 導 体 で あ り, D-ペ ニ シ ラ ミン と極 め て 類 似 す る 作 用 態 度 を も っ14), D-ペ ニ シ ラ ・ミ ソ に 関 す る 肺 障 害 の 報 告 は1986年 ま で に 世 界 で15例 ほ ど報 告 さ れ て い る15). 一 方, ブ シ ラ ミン は1987年 よ り臨 床 使 用 され, 皮 疹 や 脱 毛 の 頻 度 は 各 々18.0%, 0.2%の 発 現 率 で あ る. 間 質 性 肺 炎 に 関 す る報 告16)∼18)は死 亡 例16)を含 め 最 近 相 次 い で お り, 文 献 的 に は 根 岸 ら18)の報 告 が 最 初 の 論 文 で あ る. 本 例 で は 皮 疹 が 出 現 した 時 点 で 金 リン ゴ酸Naは 投 与 中 止 とな っ て お り脱 毛 や 発 熱, 肺 障 害 が 続 発 し た こ と よ り, この 間 投 与 さ れ 続 け た ブ シ ラ ミソ が 責 任 薬 剤 で あ る 可 能 性 は 極 め て 高 い. ブ シ ラ ミン の 休 薬 で 速 や か に高 熱, 肺 病 変 が 改 善 し た こ と も重 要 な 点 で あ る, しか し金 剤 の 関 与 も完 全 に は 否 定 で き な い. 蛋 白 製 剤 な ど, 分 子 量 約5,000以 上 の 高 分 子 製 剤 を 除 き, 多 くの 薬 物 は 低 分 子 化 合 物 で あ る. 問 題 の ブ シ ラ ミ ン の 分 子 量 は223.32, 金 リ ン ゴ 酸Naは 368.10∼390.08で あ る. これ らが 抗 原 性 を 獲 得 し薬 物 ア レル ギ ー を 起 こす に は, 薬 物 自体 ま た は 代 謝 産 物 が 生 体 内 蛋 白 な ど の 高 分 子 化 合 物 と結 合 す る こ とが 必 要 で あ る20). ま たSH基 を 含 む 薬 剤 の 副作 用 の 発 現 に は 血 漿 蛋 白 と の 結 合 の 他, 重 金 属 とSH基 と の結 合 が 関 与 す る21). 一方, 動 物 実 験 で は ブ シ ラ ミン と蛋 白 との 結
Fig. 6a Chest X-ray (Sep 8, 1990) showing improvement after discontinuation
of bucillamine. 6b Chest X-ray on October 19, 1990, showing resolution of
abnormal infiltrates.
合 物 は ア レ ル ギ ー 反 応 を 誘 発 す る 可 能 性 は 少 な い と さ れ て い る22). ブ シ ラ ミ ンが 金 とキ レ ー トを 形 成 し 抗 原 性 を 得 る こ と は+分 考 え ら れ る. 金 リ ソ ゴ 酸Naは ラ ッ トで は, 投 与 終 了 後85日 で も約50%が 体 内 に 存 在 し, 肺 で は 約38%, 血 中 に は 約2%存 在 して い る23). ま た, RA患 者 のBALF中 の マ ク ロ フ ァージ に, 金 投 与 中 止 後2年 を 経 て も金 を 確 認 した 報 告24)が あ る. し た が っ て, 本 例 で も 金 リン ゴ酸Naの 投 与 中 止 後 も, 肺 組 織 に 金 粒 子 が 存 在 した こ と は十 分 可 能 性 が あ る. 以 上 か ら, 本 例 で はDLSTで 金 と ブ シ ラ ミソ単 独 で 陽 性 反 応 を 示 し て い る こ と よ り, 両 剤 に 対 す る ア レル ギ ー が 存 在 す る 事 が 示 さ れ, さ ら に2剤 の 併 用 が 発 症 に 関 与 した こ と も推 察 さ れ る. 謝 辞: 電顕 像 の ご指導 を いた だ い た 日本 医 科 大 学 中 央 電 子 顕 微鏡 研 究 施 設 相 原 薫 教 授 お よび 各種 過 敏 性 肺 臓 炎 の 抗 体 検 査 を して いた だ いた 大 阪 府 立 羽 曳 野 病 院 内 科 宮 川 ト シ, 浜 上 小夜 子 の 各 先 生 に深 謝 し ます. 本 論 文 の 要 旨 は 第58回 日 本 胸 部 疾 患 学 会 東 海 地 方 会 (1990年11月 三 重)に お い て発 表 した.
文
献
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Metabolism,
toxicity,
and
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of absorption,
the retention,
and the rate of
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プ シ ラ ミ ソ に よ る 薬 剤 性 肺 炎 701
Abstract