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Drug-induced pneumonitis, Bucillamine, Gold sodium thiomalate, Drug lymphocyte stimulation test (DLST)

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日 胸 疾 会 誌 30(4), 1992. 695

●症

金 剤 と ブシ ラ ミン投 与 中 に発 生 した薬 剤 性 肺 炎 の1T

田中

春仁

中原

康 治

後藤

紘司*

要 旨: 65歳 女 性, 関 節 リ ウ マ チ の た め金 リ ン ゴ酸Naと ブ シ ラ ミ ン を投 与 さ れ, 関 節 症 状 は 軽 快 し て い た. 皮 疹 が 出 現 し金 剤 を 中 止 した が, 高 熱, 脱 毛 が 続 発 し呼 吸 困 難 を訴 え入 院 し た. 胸 部X線 上 び まん 性 線 状 網 状 影 を認 め, 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液 (BALF) で は, リ ンパ 球 数 が 増 加 しOKT4/8比 が0.22と 低 値 で あ っ た. 経 気 管 支 肺 生 検 (TBLB) の 光 顕 像 に て マ ッ ソ ン体 を もつ 胞 隔 炎 像, 電 顕 像 に て広 汎 な 肺 胞 ー 毛 細 管 隔 壁 の 破 壊 を伴 う間 質 浮 腫 を認 め た. 薬 剤 中 止 に よ り, 解 熱 と と も に陰 影 は 改 善 した. さ ら に リ ン パ 球 幼 若 化 試 験 (DLST) で は両 薬 剤 に陽 性 を示 した た め, 薬 剤 性 間 質 性 肺 炎 と診 断 し た. 金 剤 の 中 止 後 に発 症 した 経 過 よ り, ブ シ ラ ミ ン が 原 因 と 考 え ら れ るが, ブ シ ラ ミ ン と金 剤 の 相 互 作 用 も考 え ら れ る. ブ シ ラ ミ ン に よ る 間 質 性 肺 炎 は 重 篤 で あ り, 注 意 す べ き副 作 用 で あ る と考 え ら れ た. キ ー ワ ー ド: 薬 剤 性 肺 炎, ブ シ ラ ミ ン, 金 リ ン ゴ 酸Na, リン パ 球 刺 激 試 験

Drug-induced pneumonitis, Bucillamine, Gold sodium thiomalate,

Drug lymphocyte

stimulation test (DLST)

は じめ に 関 節 リ ウマ チ(以 下RA)や 気 管 支 喘 息 に 使 用 す る金 剤 の 肺 障 害 は よ く知 ら れ て い る. 今 回, 金 リソ ゴ酸Na (シ オ ゾ ー ル(R))を 投 与 中 のRA患 者 に ブ シ ラ ミ ン (リ マ チ ル(R))を併 用 し, 重 篤 な薬 剤 性 間 質 性 肺 炎 を 発 症 し た1例 を 経 験 した. プ シ ラ ミソ に よ る肺 障 害 の 報 告 論 文 と し て は2例 目で あ る. 症 例 症 例: 65歳, 女 性. 主 訴: 呼 吸 困 難, 発 熱. 家 族 歴:特 記 す べ き こ と な し. 既 往 歴: 55歳, 胆 石 の た め 胆 嚢 摘 出 術. 喫 煙, 粉 塵 暴 露, 鳥 類 飼 育 歴: な し. 現 病 歴: 1989年12月 頃 よ りRA発 症 し, 近 医 で 非 ス テ ロイ ド系 消 炎 鎮 痛 剤 を 投 与 され て い た が, 次 第 に 関 節 痛 の 増 強, 高 熱 が 出 現 した あ め, 1990年3月9日 当 院 整 形 外 科 に 入 院 と な った. class III, stage Iの definite RAと 診 断 され, プ レ ドニ ゾ ロ ン20mg/日, ジ ク ロ フ ェナ クNa(ボ ル タ レ ン(R)), 塩 酸 セ トラ キ サ ー ト (ノ イ ェ ル(R)), ビ タ メ ジ ソ(R)の内 服, 金 リン ゴ酸Naの 筋 注 が 開 始 され, 発 熱, 関 節 炎 は 消 失 し, 臨 床 検 査 値 の 改 善 が み られ た. プ レ ドニ ゾ ロ ン の 離 脱 後, 4月26 日退 院 した. そ の 後 外 来 通 院 し て い た が, 6月1日 よ り ブ シ ラ ミ ソ を 加 え て 投 薬 した. 7月 初 旬 に 両 下 肢 に 紅 斑 が 出 現 し, 薬 疹 と考 え 金 剤 を 中 止(投 与 総 計305 mg)し た が, 8月 中 旬 に は 脱 毛 が 始 ま り, 8月23日 か ら高 熱 が 出 現, さ ら に 呼 吸 困 難 が 出 現 し た た め 当 科 へ 紹 介 さ れ た. ブ シ ラ ミ ン の 総 投 与 量 は22,800mgで あ り, 3月 の 胸 部X線 写 真 に は 異 常 を 認 め な い. 入 院 時 現 症: 身 長152cm, 45kg, 体 温38.9℃, 血 圧 154/80mmHg, 脈 拍90/分, 呼 吸 数24回/分, 著 明 な 脱 毛 と, 口唇, 爪 床 に チ ア ノ ー ゼ を 認 め た. 全 肺 野, 特 に 背 部 にfine crackles を 聴 取 し た. 関 節 の 腫 脹 や 落 痛, 変 形 は 認 め ず, バ チ 状 指 も な か っ た. 入 院 時 検 査 成 績(Table 1): 白 血 球 は 正 常 上 限 で あ っ た が, 分 画 で は 桿 状 球 が18%と 増 加 し て い た. CRP 2.4mg/dl, 赤 沈73mmと 軽 度 の 炎 症 反 応 を 示 し て い た. 生 化 学 で はLDHが606IU/Lと 軽 度 上 昇 を 認 め た. RAは165U/ml, RAPAは1,280倍 と 高 値 で あ っ た が, 抗 核 抗 体 や 補 体 価 に は 異 常 は な か っ た. 呼 吸 機 能 検 査 で は 拘 束 性 換 気 障 害 を 示 し, 血 液 ガ ス で は PaO2が52.0Torrと 呼 吸 不 全 状 態 で あ った. 胸 部X線 像(Fig. 1)で は 両 側 び ま ん 性, 特 に 右 の 上 中 肺 野 に, 柔 らか な 線 状 網 状 影 を 認 め た. 胸 部CT像 〒500 岐 阜 市 鹿 島 町7-1 岐 阜 市 民 病 院 呼 吸器 科 * 岐阜 大 学 医 学 部 第2内 科 (受付 日平成3年7月8日)

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(Fig. 2) で はbronchovascular bundleに 沿 う不 整 な 索 状 影 を 認 め, 胸 水 も貯 留 して い た. 67Gaシ ン チ で は, 両 肺 の 上 中 肺 野 に肝 臓 よ り も強 く異 常 集 積 を 認 め た. 入 院 当 日施 行 した 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液(BALF)で は, 細 胞 数 が5.55×105/mlと 増 加 し そ の 分 画 で は リ ン パ 球 数 が42%と 増 加 して お り, OKT4/8比 が0.22と 低 値 で あ っ た(Table 2). 右S3a末 梢 で の 経 気 管 支 肺 生 検 (TBLB)の 標 本 で は, 光 顕 的 に 肺 胞 壁 に リ ンパ 球 の 浸 潤 と一 部 に線 維 芽 細 胞 の 増 殖 を 伴 い, 硝 子 様 物 質 が 沈 着 す る胞 隔 炎 の 所 見 が 得 られ た. マ ッ ソ ン体 を 認 め た が 肉 芽 腫 は な く, 血 管 炎 の 所 見 も な か っ た(Fig, 3). 電 顕 的 に は 肺 胞 腔 に は 多 数 の 穎 粒 状 構 造 物 と空 胞 変 性 を もつ 破 壊 さ れ た マ ク ロ フ ァ ー ジ が 出 現 し て お り, 間 質 は 浮 腫 化 し多 量 の 膠 原 線 維 の 出 現 を 認 め た. 毛 細 血 管 で は 膠 化 し過 形 成 した 内 皮 細 胞 中 にpinocytic vesi-cleを 認 め, さ ら にpericyte中 に 脂 質 の 蓄 積 を 認 め た (Fig. 4a, b, c), ま た 各 種 過 敏 性 肺 臓 炎 の血 清 抗 体 は 陰 性 で あ り, 末 梢 血 の リ ンパ 球 刺 激 試 験(DLST)で は, ブ シ ラ ミン と 金 リ ン ゴ 酸Naの 両 薬 剤 に 陽 性 を 示 し た(Table 2). 経 過(Fig. 5): 皮 疹 や 脱 毛 の 出 現 さ ら にDLSTの 結 果 よ り薬 剤 性 間 質 性 肺 炎 と診 断 し, 投 与 薬 剤 を 全 て 中 止 した と こ ろ, 解 熱 傾 向 を 認 め た. 入 院1週 間 後 に は 胸 部X線 は 改 善 した(Fig. 6a)が, 微 熱 が 続 い た. Table 1 Laboratory findings on admission

Fig. 1 Chest X-ray on admission (Aug 31,1990) shows diffuse bilateral reticulolinear shadows predominantly in the upper and middle lung fields.

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ブ シ ラ ミ ン に よ る 薬 剤 性 肺 炎 697 さ らにBALF中 の リン パ 球 数 が 増 加 して い た た め, ス テ ロイ ドの 効 果 を期 待 し入 院2週 後 よ り プ レ ドニ ゾ ロ ン40mg/日 を 投 与 開 始 し た と こ ろ, 解 熱 し低 酸 素 血 症 も 改 善 した. 2ヵ 月 後 の 胸 部 写 真 で は 殆 ど 陰 影 は 消 失 し た(Fig, 6b). 11月29日 のBALFで は リ ンパ 球 数 が 12%と 減 少 し, OKT4/8比 は0.98と 上 昇 し, TBLBで は細 胞 浸 潤 が 軽 度 に な っ て い た. 尚, 帰 宅 誘 発 試 験 は 陰 性 で あ り, ブ シ ラ ミ ン や 金 リ ン ゴ 酸Naのchal-lenge testは 施 行 し な か っ た.

本 例 は 鑑 別 診 断 と し て は リ ウ マ チ 肺 が 問 題 と な る1)∼3). 画像 診 断 やBALF, TBLBの み で は鑑 別 は 困 難 で あ り, 臨 床 像 を 過 玄 の 記 載 と比 較 検 討 す る と, (1) Table 2 Findings of BALF and DLST

Fig. 2 Chest CT shows infiltrates with irregular linear shadows, which are situated along the bronchovascular bundles. Pleural effusions are also present.

Fig. 3 Histology of transbronchial lung biopsy specimen shows thickened alveolar septa and lymphocytic infiltration with a Masson's body (HE stain, x250). M: Masson's body

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薬 剤 中 止 後 臨 床 症 状 が 自 然 に 改 善 し, ス テ ロイ ドに よ く反 応 した こ と, (2)DLSTが 陽 性 で あ っ た こ と, (3)リ ウ マ チ肺 は 男 女 比 が 約3:1で 男 性 に 多 く発 症 す る の に 対 し, 本 例 で は 女 性 で あ り, 皮 疹, 発 熱, 脱 毛 を 伴

い問質 性肺 炎が 亜急 性 に出現 した こと, (4)関節症 状 が

軽減 してお り, リウマ チ因子 の力価 の 高 くない 時期 に

発症 した こ と, (5)胸部X線

上, リウマチ肺 では主 に両

側 中下肺 野 を中心 とす る との記 載 が多 いが, 本例 で は

Fig. 4 Electron micrography shows interstitial

edema (a) with desquamated

macrophage

(b) in the alveolar space, and lipid-laden pericytes (c), secondary to extensive destruction

of the alveolar-capillary

barrier. Alv: alveolar space, Epi: alveolar epithelial cell, Cap:

capillary, CF: collagen fiber, AM: alveolar macrophage, Per: pericyte, L: lipid

Fig. 5 Clinical course Drugs Body Temperature (C) Lab. data WBC(/mm3) 8800 8500 8800 6700 8700 8000 CRP(mg/dl) 5.3 0.1 0.6 1.3 0.9 0.5 1hrESR(mm) 115 21 76 55 16 18 LDH(lu/L) 250 220 606 639 280 456 RA(U/ml) 691 286 165 165 220 PaO2(Torr) 52.0 63.3 73.1 69.5

(5)

ブ シ ラ ミ ン に よ る 薬 剤 性 肺 炎 699 肺 病 変 が 右 上 中 肺 野 に 強 い こ と, (6)自多 覚 症 状 や 胸 部 X線 の 重 篤 感 に 比 し て, CRPな ど炎 症 反 応 が 高 度 で は な く, LDHの 変 動 も 小 さ い こ と, (7)リ ウ マ チ 肺 に 20∼30%認 め ら れ る 抗 核 抗 体 や ク リ オ グ ロ ブ リ ン 血 症, 低 補 体 血 症 が 存 在 しな い こ と, よ り本 例 が リ ウ マ チ肺 で あ る 可 能 性 は 少 な い と考xら れ る4)∼6). しか し, 胸 膜 肥 厚 や 本 例 の よ うな胸 水 の 貯 留 に 関 して は, 金 製 剤 に よ る肺 炎 で 記 載 例 は な く5), リウ マ チ 肺 に 認 め ら れ る と い う1)2)7)8). また胸 部CTで 認 め ら れ たbron-chovascular bundle に 沿 う陰 影 は 金 製 剤 肺 炎 に 特 徴 的 で あ る9)が, リ ウマ チ 肺 や サ ル コ イ ドー シ ス に も 認 め られ る. 病 理 学 的 に, 光 顕 的 に は リ ンパ 球 の 浸 潤 を 伴 う非 特 異 的 な 間 質 性 肺 炎 像 で あ り, 電 顕 像 で は 広 汎 な 肺 胞 一 毛 細 管 隔 壁 の 破 壊 と 浮 腫, お よ び 間 質 の 繊 維 化 で あ っ た. 即 ち, 福 田10)が述 べ て い る 如 く, 「薬 剤 に よ る 肺 障 害 の主 体 は そ の 直 接 毒 性 で あ り, 間 質 性 肺 炎 病 変 は 一 般 に言 わ れ る よ うな 肺 胞 壁 自体 の 繊 維 化 に よ り形 成 さ れ る の で は な く, 肺 胞 上 皮 細 胞 障 害, そ れ に 肺 胞 腔 内 繊 維 化 に よ る肺 胞 腔 の 閉 塞, 肺 胞 壁 の 癒 合 に よ り 形 成 さ れ る 」 との 考xに 合 致 す る と考 え られ る. 肺 胞 一 毛 細 管 隔 壁 の 破 壊 の 結 果, サ ー フ ァ ク タ ン ト中 の 脂 質 の 吸 収 機 構 の 障 害 が お こ り, 本 来 はII型 肺 胞 上 皮 細 胞 に 再 吸 収 され た り, マ ク ロ フ ァ ー ジ に 貧 食 され 蓄 積 す る 脂 質 が, pericyte に 過 剰 蓄 積 した と考 え られ, こ の よ うな 変 化 は 従 来 あ ま り記 載 が な く注 目す べ き所 見 で あ る. 尚, TBLBの 生 検 材 料 の 分 析 電 顕 で 肺 組 織 中 マ ク ロ フ ァー ジ 内 の 金 微 粒 子 を 証 明 し 得 た 例7)が あ り, 本 例 も検 索 した が 同定 で き な か っ た, 薬 剤 に よ る 肺 障 害 は 様 々 な 臨 床 像 を 呈 し, 特 に 多 剤 併 用 して い る場 合 は 起 因 薬 を 決 定 す る の は 容 易 で は な い. 今 回 のTBLBで は 類 上 皮 肉 芽 腫 を 認 め な か った が, DLSTで 金 リ ン ゴ 酸Naと プ シ ラ ミ ン に 陽 性 よ り, III型 とIV型 ア レル ギ ー の 関 与 が 推 定 さ れ, 原 因薬 剤 は2剤 の ど ち ら か 一 方, ま た は 両 老 が 疑 わ れ る. 金 剤 に よ る間 質 性 肺 炎 は, 発 生 率0.75%で 文 献 上 本 邦 で 約60∼80例 報 告 され て い る3)12)13). 一方ブ シ ラ ミン は 分 子 内 に2個 のSH基 を 有 す る シ ス テ イ ン の 誘 導 体 で あ り, D-ペ ニ シ ラ ミン と極 め て 類 似 す る 作 用 態 度 を も っ14), D-ペ ニ シ ラ ・ミ ソ に 関 す る 肺 障 害 の 報 告 は1986年 ま で に 世 界 で15例 ほ ど報 告 さ れ て い る15). 一 方, ブ シ ラ ミン は1987年 よ り臨 床 使 用 され, 皮 疹 や 脱 毛 の 頻 度 は 各 々18.0%, 0.2%の 発 現 率 で あ る. 間 質 性 肺 炎 に 関 す る報 告16)∼18)は死 亡 例16)を含 め 最 近 相 次 い で お り, 文 献 的 に は 根 岸 ら18)の報 告 が 最 初 の 論 文 で あ る. 本 例 で は 皮 疹 が 出 現 した 時 点 で 金 リン ゴ酸Naは 投 与 中 止 とな っ て お り脱 毛 や 発 熱, 肺 障 害 が 続 発 し た こ と よ り, この 間 投 与 さ れ 続 け た ブ シ ラ ミソ が 責 任 薬 剤 で あ る 可 能 性 は 極 め て 高 い. ブ シ ラ ミン の 休 薬 で 速 や か に高 熱, 肺 病 変 が 改 善 し た こ と も重 要 な 点 で あ る, しか し金 剤 の 関 与 も完 全 に は 否 定 で き な い. 蛋 白 製 剤 な ど, 分 子 量 約5,000以 上 の 高 分 子 製 剤 を 除 き, 多 くの 薬 物 は 低 分 子 化 合 物 で あ る. 問 題 の ブ シ ラ ミ ン の 分 子 量 は223.32, 金 リ ン ゴ 酸Naは 368.10∼390.08で あ る. これ らが 抗 原 性 を 獲 得 し薬 物 ア レル ギ ー を 起 こす に は, 薬 物 自体 ま た は 代 謝 産 物 が 生 体 内 蛋 白 な ど の 高 分 子 化 合 物 と結 合 す る こ とが 必 要 で あ る20). ま たSH基 を 含 む 薬 剤 の 副作 用 の 発 現 に は 血 漿 蛋 白 と の 結 合 の 他, 重 金 属 とSH基 と の結 合 が 関 与 す る21). 一方, 動 物 実 験 で は ブ シ ラ ミン と蛋 白 との 結

Fig. 6a Chest X-ray (Sep 8, 1990) showing improvement after discontinuation

of bucillamine. 6b Chest X-ray on October 19, 1990, showing resolution of

abnormal infiltrates.

(6)

合 物 は ア レ ル ギ ー 反 応 を 誘 発 す る 可 能 性 は 少 な い と さ れ て い る22). ブ シ ラ ミ ンが 金 とキ レ ー トを 形 成 し 抗 原 性 を 得 る こ と は+分 考 え ら れ る. 金 リ ソ ゴ 酸Naは ラ ッ トで は, 投 与 終 了 後85日 で も約50%が 体 内 に 存 在 し, 肺 で は 約38%, 血 中 に は 約2%存 在 して い る23). ま た, RA患 者 のBALF中 の マ ク ロ フ ァージ に, 金 投 与 中 止 後2年 を 経 て も金 を 確 認 した 報 告24)が あ る. し た が っ て, 本 例 で も 金 リン ゴ酸Naの 投 与 中 止 後 も, 肺 組 織 に 金 粒 子 が 存 在 した こ と は十 分 可 能 性 が あ る. 以 上 か ら, 本 例 で はDLSTで 金 と ブ シ ラ ミソ単 独 で 陽 性 反 応 を 示 し て い る こ と よ り, 両 剤 に 対 す る ア レル ギ ー が 存 在 す る 事 が 示 さ れ, さ ら に2剤 の 併 用 が 発 症 に 関 与 した こ と も推 察 さ れ る. 謝 辞: 電顕 像 の ご指導 を いた だ い た 日本 医 科 大 学 中 央 電 子 顕 微鏡 研 究 施 設 相 原 薫 教 授 お よび 各種 過 敏 性 肺 臓 炎 の 抗 体 検 査 を して いた だ いた 大 阪 府 立 羽 曳 野 病 院 内 科 宮 川 ト シ, 浜 上 小夜 子 の 各 先 生 に深 謝 し ます. 本 論 文 の 要 旨 は 第58回 日 本 胸 部 疾 患 学 会 東 海 地 方 会 (1990年11月 三 重)に お い て発 表 した.

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H.:

Metabolism,

toxicity,

and

manner

of

action of gold compounds used in the treatment

of arthritis. V. A comparative

study of the rate

of absorption,

the retention,

and the rate of

excretion of gold administered in different

com-pounds. J. Pharmacol. Exp. Ther., 82: 391, 1944.

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M., Hoie-Garcia, P., Parhami, N. & Keogh, B.

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Alveolar macrophage

gold retention

in

rheumatoid

arthritis. J. Rheumatol.,

14: 435,

1987.

(7)

プ シ ラ ミ ソ に よ る 薬 剤 性 肺 炎 701

Abstract

A Case

of Bucillamine-induced

Pneumonitis

Haruhito Tanaka, Koji Nakahara and Kohshi Goto*

Department of Respiratory Disease, Gifu Municipal Hospital, 7-1 Kashima-cho, Gifu-shi, 500 Gifu, Japan

*The Second Department of Internal Medicine, Gifu University School of Medicine,

40 Tsukasa-machi,

Gifu-shi, 500 Gifu, Japan

A 65-year-old woman with rheumatoid arthritis was treated with gold (gold sodium thiomalate), bucillamine,

and other drugs. Gold was discontinued because of rash. Consequently she presented with high fever and alopecia,

and was admitted with dyspnea. Chest X-ray showed diffuse bilateral reticulolinear

infiltrates. The percentage of

lymphocytes was increased and OKT4/8 ratio was decreased to 0.22 in bronchoalveolar lavage fluid (BALF). In lung

tissue specimens obtained by TBLB, alveolitis with Masson's bodies was seen on light microscopy, and electron

micrography showed interstitial

edema with desquamated

macrophages

in the alveolar space and lipid-laden

pericytes, secondary to extensive destruction of the alveolar-capillary

barrier.

After discontinuation

of drugs, her symptoms and infiltrates

on the chest X-ray resolved. Furthermore,

the

results of drug lymphocyte stimulation

test (DLST) were positive for both drugs. We diagnosed this case as

bucillamine-induced

pneumonitis, since the symptoms developed after the administration

of bucillamine; however,

an interaction between bucillamine and gold may have contributed to the occurrence.

Fig.  1  Chest  X-ray  on  admission  (Aug  31,1990) shows  diffuse  bilateral  reticulolinear  shadows predominantly  in  the  upper  and  middle  lung fields.
Fig.  2  Chest  CT  shows  infiltrates  with  irregular linear  shadows,  which  are  situated  along  the bronchovascular  bundles
Fig.  5  Clinical  courseDrugsBodyTemperature (C)Lab. data WBC(/mm3) 8800 8500  8800 6700  8700  8000CRP(mg/dl)  5.3 0.1 0.6  1.3 0.9 0.51hrESR(mm) 115 21 76  55 16  18LDH(lu/L)  250 220 606  639  280 456RA(U/ml) 691 286 165 165 220PaO2(Torr) 52.0  63.3  7

参照

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