イ．
イ．
イ．
イ．起原 起原 起原 起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等 又は発見の経緯及び外国における使用状況等 又は発見の経緯及び外国における使用状況等 又は発見の経緯及び外国における使用状況等
頁 １．起原又は発見の経緯及び開発の経緯...イ−1
（１）起原又は発見の経緯...イ−1
（２）国内でのS-8117錠開発の経緯...イ−4 ２．特徴及び有用性...イ−12
（１）製剤面からの特徴...イ−12
（２）非臨床試験からみた特徴及び有用性...イ−12
（３）臨床試験からみた特徴及び有用性...イ−13
（４）本剤を開発する意義...イ−15 ３．特許状況...イ−17 ４．外国における使用状況...イ−17
（１）承認，発売状況...イ−17
（２）塩酸オキシコドンの使用状況...イ−17
（３）海外の臨床試験成績...イ−20 ５．一般的名称...イ−21
（１）JAN...イ−21
（２）INN ...イ−21 ６．同種同効品一覧表...イ−21 ７．米国における添付文書...イ−28
イ．略号一覧表 イ．略号一覧表 イ．略号一覧表 イ．略号一覧表
略号 略号内容
Purdue社
Purdue/MundipharmaグループのPurdue Pharma社．米国におけ る塩酸オキシコドン徐放錠（CRオキシコドン錠：販売名 OxyContin）の製造，販売会社
Mundipharma社
Purdue/MundipharmaグループのオランダMundipharma社．当 社が「オキシコドン徐放製剤ライセンス契約」を締結した相 手会社
塩酸オキシコドン
(日本名) (5R)-4,5-エポキシ-14-ヒドロオキシ3-メトキシ-17- メチルモルフィナン-6-オン 一塩酸塩 三水和物
(英名) (5R)-4,5-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17- methylmorphinan-6-one monohydrochloride trihydrate
S-8117錠 オキシコンチン錠
MSC MSコンチン錠（当社製造の硫酸モルヒネ徐放錠）
CRオキシコドン錠 Purdue社の塩酸オキシコドン徐放錠（OxyContin）
CRモルヒネ錠 Purdue社の硫酸モルヒネ徐放錠（MS Contin）
QOL 生活の質（Quality of Life）
VAS 視覚的評価スケール，VASスケール（Visual Analogue Scale）
PK 薬物動態検討試験（Pharmacokinetic Study）
PK/PD試験 薬物動態及び薬力学的検討試験
（Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Study）
AUC 血漿中濃度−時間曲線下面積 Cmax 最高血漿中濃度
Ctrough 最小血漿中濃度（トラフ濃度）
NCE 新有効成分含有医薬品（New Chemical Entity）
M6G モルヒネの代謝物，モルヒネ-6-グルクロン酸抱合体
NSAIDs 非ステロイド性抗炎症薬
イ．起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等
添付資料イ−1〜4
１． 起原又は発見の経緯及び開発の経緯
（１）起原又は発見の経緯
1916年，塩酸オキシコドンはテバインを原料にM. FreundとE. Speyerによって合成され1）， その後欧米で広く使われてきた．日本では，昭和 30 年の第 2 改正国民医薬品集から収載さ れ，現在，原薬として｢塩酸オキシコドン
｣
（塩酸オキシコドン3水和物）が，また，製剤と して｢複方オキシコドン注射液｣及び｢複方オキシコドン･アトロピン注射液｣が第14改正日本 薬局方（日局14）に収載されている．オ キ シ コ ン チ ン錠 （ 塩 酸 オ キ シ コ ド ン 徐 放 錠 ， 治 験 薬 コ ー ド ：S-8117 錠 ） は ，
Purdue/MundipharmaグループのPurdue社（米国）が新規に開発した徐放化技術を用いて当社
が日局｢塩酸オキシコドン｣を有効成分として製剤化した経口徐放錠であり，今回，癌疼痛の 鎮痛を効能・効果とする新投与経路医薬品として製造承認申請を行うものである．
塩酸オキシコドンの化学構造式を図イ−1に示す．
C OH
N CH3
O O HO
3
H
図イ−1 塩酸オキシコドン
（3 水和物）
の化学構造式１）癌の痛み
疼痛を有する癌患者は病期のいかんにかかわらず，痛みからの解放を強く望んでいる．痛 みの出現頻度は癌の原発部位，病期，病態あるいは転移の有無などにより異なるが，一般的 に癌の進行に伴ってその頻度は高くなる．癌と診断された時点で痛みを経験する患者は約
30％と言われているが，進行癌においては 60〜70％，末期癌では 75％が痛みを訴えると報
告されている．癌疼痛患者における痛みの部位は複数ヵ所であり，40％以上の患者では4ヵ 所以上の痛みの部位がある．さらに，50％以上の患者の痛みは中等度から高度であると報告 されている2）．
２）オピオイド
モルヒネなどのアヘンアルカロイドと，モルヒネと同一の基本骨格を有する合成鎮痛剤で，
脳内オピオイド受容体に作用するものをオピオイド系鎮痛剤と総称している．
1) M. Freund and E. Speyer, J. Prakt. Chem., 94, 135 (1916)
2) ｢がん疼痛治療ガイドライン｣（日本緩和医療学会，がん疼痛治療ガイドライン作成委員会 編）
2000年, p.4 – 5.
・HCl･3H2O
H
オピオイド系鎮痛剤はその鎮痛作用に応じて，コデインを中心とするジヒドロコデイン，
トラマドール，デキストロプロポキシフェンなどの弱オピオイドと，モルヒネを中心とする オキシコドン，メサドン，ペチジン，ブプレノルフィンなどの強オピオイドに分けられる．
オピオイド系鎮痛剤の作用点としてμ，κ，δの3種類のオピオイド受容体が薬理学的に 提唱され，実際に遺伝子クローニング技術によりその存在が同定されている．臨床的に使用 されているオピオイド系鎮痛剤は，表イ−1 に示すようにμ作動薬と，μとκへの混合作動 薬と麻薬拮抗薬の3種類に分けることが出来る．オキシコドンの薬理作用は，現在，癌疼痛 治療の基本薬であるモルヒネと同様μ受容体を介して発現するとされている．
表イ−1 主なオピオイド系鎮痛剤の薬理学的分類
タイプ 薬物
μ作動薬 アヘン，モルヒネ，コデイン，オキシコドン，
ブプレノルフィン，ペチジン，フェンタニル μ，κ混合作動薬 ブトルファノール，ペンタゾシン，エプタゾシン
麻薬拮抗薬 ナロキソン，レバロルファン
｢オピオイドの基礎と臨床｣（鎮痛薬･オピオイドペプチド研究会編，2000年）p.11より
３）癌疼痛の治療
癌疼痛の緩和医療に関しては，世界保健機関（WHO）が1986年に「がんの痛みからの解 放（Cancer Pain Relief）」初版を発行し，この中で「WHO方式がん疼痛治療法」を示した．
WHOは進行性癌患者に対する疼痛救済計画を策定し，｢WHO方式がん疼痛治療法｣を広め，
すべての癌患者を痛みから解放することを目標に掲げて活動している．
図イ−2に示すように｢WHO方式がん疼痛治療法｣では「WHO方式三段階除痛ラダー」を 基本にしており，特に第3段階の中等度から高度の強さの痛みに用いるオピオイドとしてモ ルヒネを主軸とした薬物療法を提唱している．現在，世界各国でモルヒネの速放製剤に次い で，モルヒネの徐放錠が発売され，医療用モルヒネの使用量が飛躍的に増加した．これによ り患者は痛みから解放され，患者並びにその家族にとって良好なQuality of Life(QOL)を実現 させることが可能になりつつある．
日本においては，厚生省医薬安全局等の主導で 1995 年から毎年「癌疼痛緩和と医療用麻 薬の適正使用推進のための講習会」が行われ，｢WHO 方式がん疼痛治療法｣が啓発されてき た．
現在では，癌疼痛の治療において患者の QOL に注目が集まり，癌疼痛の治療は癌病変そ のものの治療と同様に重要であると考えられるようになってきた．
図イ−2 WHO方式三段階除痛ラダー
「がんの痛みからの解放−WHO方式がん疼痛治療法−」（第2版）武田文和訳，1996年，p.17より抜粋 非オピオイド ± 鎮痛補助薬
非オピオイド ± 鎮痛補助薬 非オピオイド ± 鎮痛補助薬 非オピオイド ± 鎮痛補助薬
痛みの残存ないし増強 痛みの残存ないし増強 痛みの残存ないし増強 痛みの残存ないし増強 軽度から中等度の強さの痛み 軽度から中等度の強さの痛み 軽度から中等度の強さの痛み
軽度から中等度の強さの痛みに用いるオピオイドに用いるオピオイドに用いるオピオイドに用いるオピオイド
±非オピオイド
±非オピオイド
±非オピオイド
±非オピオイド
±鎮痛補助薬
±鎮痛補助薬
±鎮痛補助薬
±鎮痛補助薬
痛みの残存ないし増強 痛みの残存ないし増強痛みの残存ないし増強 痛みの残存ないし増強
中等度から高度の強さの痛み 中等度から高度の強さの痛み 中等度から高度の強さの痛み 中等度から高度の強さの痛みにににに 用いるオピオイド
用いるオピオイド 用いるオピオイド 用いるオピオイド
±非オピオイド
±非オピオイド
±非オピオイド
±非オピオイド
±鎮痛補助薬
±鎮痛補助薬
±鎮痛補助薬
±鎮痛補助薬
がんの痛みからの解放 がんの痛みからの解放 がんの痛みからの解放 がんの痛みからの解放
２ ２ ２ ２
１ １ １ １
３ ３ ３ ３
痛み
痛み
痛み
痛み
（２）国内でのS-8117錠開発の経緯
国内においても，癌疼痛治療における鎮痛剤の使用は図イ−3 に示す｢WHO 方式がん疼痛 治療法｣の5原則に従って行われている．
｢がん疼痛治療ガイドライン｣（日本緩和医療学会，がん疼痛治療ガイドライン作成委員会編）2000年，p.31より抜粋
図イ−3 WHO方式癌疼痛治療法の5原則
具体的には，表イ−2に示す基本薬とその代替薬のリストから選択される．
表イ−2 癌患者の痛みに用いる基本薬とその代替薬のリスト
群 基本薬 代替薬
非オピオイド
アスピリン
アセトアミノフェン イブプロフェン インドメタシン
コリン･マグネシウム･トリサルチレート ジフルニサル
ナプロキセン ジクロフェナック 軽度から中等度の強さの
痛みに用いるオピオイド コデイン
ジヒドロコデイン
デキストロプロポキシフェン あへん末
トラマドール
中等度か ら高度 の強さ の 中等度か ら高度 の強さ の 中等度か ら高度 の強さ の 中等度か ら高度 の強さ の 痛みに用いるオピオイド 痛みに用いるオピオイド 痛みに用いるオピオイド
痛みに用いるオピオイド モルヒネモルヒネモルヒネモルヒネ
メサドン メサドン メサドン メサドン
ハイドロモルフォン ハイドロモルフォン ハイドロモルフォン ハイドロモルフォン オキシコドン オキシコドン オキシコドン オキシコドン レボルファノール レボルファノール レボルファノール レボルファノール ペチジン
ペチジン ペチジン ペチジン
ブプレノルフィン ブプレノルフィン ブプレノルフィン ブプレノルフィン オピオイド拮抗薬 ナロキソン
抗うつ薬 アミトリプチリン イミプラミン 抗けいれん薬 カルバマゼピン バルプロ酸 コルチコステロイド プレドニソロン
デキサメタゾン
プレドニン ベタメタゾン
｢がんの痛みからの解放−WHO方式がん疼痛治療法−｣（第2版）武田文和訳，1996年，p.15より抜粋，一部改変
米国において，塩酸オキシコドンは当初，非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）との経口用 配合剤が多数市販され，手術後あるいは抜歯後の疼痛などの軽度から中等度以上の急性痛に 短期的に用いられ，その有用性を示してきた．このため塩酸オキシコドンは，「がんの痛み からの解放」初版（1986年）において，｢軽度から中等度の痛み（第2段階）｣及び｢中等度 から高度の痛み（第 3 段階）｣に用いる薬剤（基本薬は前者ではコデイン，後者ではモルヒ
① 可能な限り経口投与とする (by the mouth)
② 時刻を決めて規則正しく使用する (by the clock)
③ WHO三段階除痛ラダーに沿って効力の順に薬剤を選択する (by the ladder)
④ 患者ごとに個別的な有効量を決定し投与する (for the individual)
⑤ 服用に際して細かい配慮を行う (with attention to detail)
ネ）として位置付けられていた．しかしその後，塩酸オキシコドンの経口単味製剤が疼痛治 療に広く使用されるようになり，塩酸オキシコドンの徐放製剤（CR オキシコドン錠：有効 成分として米国薬局方塩酸オキシコドン無水物を含有）も使用されるようになった．オキシ コドンは弱オピオイドと異なり，その薬効に上限（天井効果, ceiling effect）がないことから，
表イ−2に示すように，第2版（1996年）では｢中等度から高度の痛み（第3段階）｣を治療 できる薬剤として位置付けられた．しかし，日本ではオキシコドンの経口製剤は市販されて おらず，モルヒネ製剤以外に第3段階で使用できる経口製剤はほとんど使用されていないペ チジンを除いて全く存在しない．
モルヒネ製剤に関して，当社はS-8117錠の開発に先立って，Purdue/Mundipharmaグループ
のMundipharma社（オランダ）からモルヒネ製剤の徐放化技術を導入して硫酸モルヒネ徐放
錠（MSC）の開発に着手し， 年 月から国内での臨床評価を開始した．日本において も，その後，上記の国際的な動向を反映して，1989年に厚生省並びに日本医師会から「癌末 期医療に関するケアのマニュアル」が発表された．同年，当社はMSC（販売名MSコンチン
錠）を発売した．
その後，当社はMSC 以外に第 3 段階で使用できる持続性のある経口麻薬製剤を欧米と同 様に日本においても提供すべく， 年 月にMundipharma社とライセンス契約を締結し，
海外でこれまでに得られた資料を検討した．その結果，CR オキシコドン錠には，バイオア ベイラビリティが高いこと，血漿中濃度推移のばらつき（個人差）が小さいこと，血漿中濃 度に及ぼす肝機能，腎機能，年齢あるいは食事などによる影響がモルヒネに比し小さいこと などの薬物動態（PK）プロファイル上のメリットがあることが判明した．また，モルヒネの 場合，腎機能低下患者ではその活性代謝物であるモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（M6G）が 蓄積し，モルヒネによる副作用が増強される場合がある．一方，オキシコドンの場合は血漿 中の活性代謝物量が微量であるため，そのような問題を生じにくく，モルヒネ製剤が使いに くい腎機能低下患者にも使用できることが予想される．このように，S-8117錠を開発するこ とにより癌疼痛治療の薬剤の選択肢を広げることが必要であると判断し， 年よりS-8117 錠の国内の臨床開発に着手した．
本邦では麻薬製剤の輸入承認は認められないので，S-8117錠の開発に際しては自社で製造 した製剤を用い，癌疼痛に対する鎮痛の効能･効果を期待して開発することとした．
S-8117錠の開発の経緯図を図イ−4に示す．
図イ−4 S-8117の開発の経緯図
S-8117錠の非臨床並びに臨床の開発経緯は以下のとおりである．
１）非臨床試験
塩酸オキシコドンの薬効薬理並びに一般薬理試験を 年 月に，単回投与毒性試験を 年 月に，生殖発生毒性試験（胎児･胚発生毒性試験）を 年 月にそれぞれ開始した．
海外において，豊富なヒトでの薬物動態試験並びに臨床試験成績が得られていたため，これ らの成績を踏まえて国内臨床試験を開始した．また，遺伝毒性試験を 年 月から 年 月にかけて実施した．
反復投与毒性に関しては，2週間反復経口投与毒性試験を 年 月から 年 月に かけて実施した．また，3ヵ月反復経口投与毒性試験を 年 月から 年 月にかけ て実施した．比較対照のため，硫酸モルヒネの3ヵ月反復経口投与毒性試験を 年 月 から 年 月にかけて実施した．さらに，塩酸モルヒネを対照薬とするラットにおける 身体依存性及び精神依存性試験を 年 月から新たに開始し， 年 月に終了した．ま た，動物における塩酸オキシコドンの薬物動態の情報は文献のみであったので， 年 月 から 年 月にかけてラット並びにイヌにおける薬物動態試験を実施した．なお，薬効 薬理試験並びに一般薬理試験はいずれも 年に実施したが，現在の基準に合わせて 年 月から 年 月にかけて各試験を再度実施した．
含量が異なる製剤間の生物学的同等性試験を 年 月から 年 月にかけて｢医薬 品の製造又は輸入の承認申請に際し添付すべき資料の取り扱い等について｣（薬審第718号，
昭和55年5月30日）に準じてイヌを用いて実施したが，この通知は平成11年4月8日に 廃止された．この試験以降に新たに5mg製剤が開発されたこと及び「含量が異なる経口固形 製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成12年2月14日，医薬審第64号）が新た に発出されたことから，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」
を参考にして，臨床試験で主に使用されたS-8117錠 20 mgを対照製剤，S-8117錠 5 mg，
S-8117錠 10 mg又はS-8117錠 40 mgを試験製剤として生物学的同等性の評価を行った．
これら非臨床試験の結果は以下のとおりである．
①薬効薬理試験
塩酸オキシコドンを経口投与した時の鎮痛作用をマウスあるいはラットの化学，熱及び 機械的侵害刺激による疼痛モデルを用いて硫酸モルヒネと比較検討した結果，塩酸オキシ コドンは硫酸モルヒネよりも約3〜5倍（mg/kg 無水物重量換算）強力な鎮痛作用を示した
（添付資料ホ−1）．
②一般薬理試験
マウス，ラットあるいはイヌにおいて，塩酸オキシコドンと硫酸モルヒネの一般薬理作 用の間に本質的な差異がみられなかったことから, 臨床の場においても塩酸オキシコドン の副作用は硫酸モルヒネと同質のものであることが示唆された（添付資料ホ−2,3）．
③毒性試験
ａ）塩酸オキシコドンは，ラット及びイヌにおける単回投与毒性試験及び2週間反復投与 毒性試験において，オピオイドで知られているものと同様の変化を示した．4 週間反 復投与毒性試験においては，両動物種に共通して呼吸抑制及び活動性低下，ラットに
カタレプシー，イヌに後肢麻痺及び嘔吐等が認められ，また，両動物種とも，摂餌量 減少及び体重減少が認められた．これらの変化はオピオイドに共通するものであり，
投与回数が増えるに従って軽減する傾向を示し，薬剤耐性の発現が示唆されたまた，
3ヵ月反復投与毒性試験においても1ヵ月反復投与毒性試験と同様な変化がみられ，
発現する毒性に質的な違いは認められなかったが，休薬に伴い退薬症候が発現した
（添付資料ニ−1〜4,13,15，参考資料ニ−1,2）．
ｂ）生殖発生毒性については，ラット及びウサギにおける胚・胎児発生に関する試験で，
母動物に毒性を生じる投与量においても催奇形性は認められなかった（添付資料ニ−
9,10）．
ｃ）遺伝毒性試験では，細菌を用いる復帰突然変異試験，in vivoマウス小核試験のいずれ においても陰性であった．マウスリンフォーマTK試験では，代謝活性化によらない 場合に弱陽性，代謝活性化による場合に陽性であった．ヒトリンパ球を用いる染色体 異常試験では，代謝活性化によらない場合には陰性であったが，代謝活性化による場 合には高用量で陽性であった．しかし，最も低用量で陽性となったマウスリンフォー マTK試験（代謝活性化による場合）における無影響量と，in vivoマウス小核試験に おける血漿中オキシコドン濃度との比較及びヒトの血漿中オキシコドン濃度との比 較により，ヒトにおける塩酸オキシコドンの遺伝毒性のリスクは小さいと判断した
（添付資料ニ−5〜8，参考資料ニ−3）．
ｄ）塩酸オキシコドンのラットにおける身体依存性試験（5 日間皮下持続注入）及び精神 依存性試験（7 日間静脈内自己摂取）により塩酸モルヒネと比較検討した結果，塩酸 オキシコドン及び塩酸モルヒネは，同程度の鎮痛効力を示す用量において質的及び量 的にほぼ同様の身体及び精神依存能を有することが示唆された（添付資料ニ−11,12）．
④薬物動態試験
ラット及びイヌのいずれにおいても，経口投与された塩酸オキシコドンはそのほとんど が消化管から吸収されたが，その絶対バイオアベイラビリティは，ラットでは約 5％，イ
ヌでは約50％であり，吸収されたオキシコドンは循環血液中に移行する前に，初回通過効
果により肝臓でオキシコドンからノルオキシコドンに代謝され，尿及び糞中に排泄される ことが確認された（添付資料へ−3〜7）．
⑤生物学的同等性試験
S-8117 錠 20mg（対照製剤）と他の製剤（5mg，10mg 並びに 40mg）の生物学的同等性
を評価した．本剤は麻薬製剤であり，本邦においては健常人による生物学的同等性試験は 実施不可能であることから，溶出データにより生物学的同等性を評価すると共に，S-8117 錠10mgおよび40mgでは臨床試験成績により製剤間の生物学的同等性の確認を行った．そ の結果，S-8117錠 5 mgの溶出挙動はS-8117錠 20mgと類似し，その差がわずかであるこ とから，生物学的に同等と判断した．また，S-8117 錠 10mg は溶出挙動の同等性により
S-8117錠 20mgと生物学的に同等であると判定され，さらには，有効性，安全性並びに血
漿中オキシコドン濃度を指標とした臨床データにより生物学的同等性が支持された．S- 8117錠 40 mgについては，溶出挙動がS-8117錠 20mgと類似性を示し，さらには，有効
性，安全性並びに血漿中オキシコドン濃度を指標とした臨床データにより生物学的同等性 が支持された．（添付資料へ−14, ト−4，6，参考資料ト−1）．
なお，本剤の申請に際して Purdue 社で製造した製剤を用いた臨床試験も行った（添付 資料ト−1）．このためCRオキシコドン錠 20mgとS-8117錠 20 mgの溶出プロファイル を比較し，両剤の生物学的同等性の評価を行った．S-8117錠 20mgの溶出挙動は「経口固 形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン」の判定基準に従って CR オキシコ ドン錠 20mgと同等と判定された．溶出挙動の同等性によりS-8117錠 20 mgはCRオキシ コドン錠 20mgと生物学的に同等であると判断した（添付資料へ−15）．
２）臨床試験
S-8117錠の臨床試験は 年 月にまず，オピオイド系鎮痛剤で痛みがコントロールさ
れている患者を対象に第Ⅱ相試験を開始した．その結果をふまえて第Ⅲ相試験として単盲検 交叉比較試験等を 年 に開始した．また，海外においてCRオキシコドン錠の良 好な薬物動態/薬力学的(PK/PD)プロファイルが確認されていたため，日本でもその特徴を確 認する目的で，米国在住の健常日本人成人を対象としたPK/PD試験を 年 月に実施 し，オピオイド系鎮痛剤非使用癌患者を対象とした5 mg錠のPK/PD試験及び癌患者を対象
としたPK/PD試験をそれぞれ 年 月及び 年 月から開始した．
これら臨床試験の結果は次のとおりである．
①第Ⅱ相試験( 年 月〜 年 月)
外国の臨床試験で癌疼痛に対する鎮痛効果に関して，CRオキシコドン錠のCRモルヒネ 錠対応量を2/3として臨床試験が行われた（参考資料ト−8）．
本治験はMSCで痛みがコントロールされている癌疼痛患者45例を対象に，S-8117錠20mg を用いてその対応量のS-8117錠に切り替え，有効性，安全性及び有用性を検討する非盲検 非対照臨床試験として実施した（添付資料ト−2）．
その結果，S-8117錠の癌疼痛に対する鎮痛効果は，MSCの2/3量でほぼ同程度であること が示唆される成績が得られ，安全性にも重大な問題はないことが確認された．
②単盲検交叉比較試験( 年 月〜 年 月)
MSC 30mgの1日2回投与で痛みがコントロールされている癌疼痛患者77例を対象に，
S-8117錠20mgの1日2回投与とMSC 30mgの1日2回投与の単盲検交叉比較試験を実施
した（添付資料ト−3）．その結果，S-8117錠による疼痛強度の改善効果はMSCに劣らな いことが認められた．安全性及び有用性においてもS-8117錠はMSCと同様の成績であっ た．その結果，S-8117錠の投与量の目安としてMSCのほぼ2/3量が対応量となることが確 認された．
③剤型追加試験( 年 月〜 年 月)
10mg錠並びに40mg錠の各含量毎にそれぞれ40例以上の臨床試験を計画し，併せて20mg 錠との臨床的同等性も検討することとした（添付資料ト−4）．その後，「医薬品の承認申 請について」厚生省医薬安全局長通知（医薬発第481号平成11年4月8日）等が出され，
各製剤毎の臨床試験成績の添付は不要になったため，31例で本治験を中止した．
④一般臨床試験( 年 月〜 年 月)
癌疼痛に対する段階的薬物治療において，オピオイド系鎮痛剤による治療を開始する段 階の患者92例を対象に継続的治療におけるS-8117錠の有効性，安全性及び有用性を検討 した（添付資料ト−5）．その結果，S-8117錠の鎮痛効果及び8週間までの安全性が確認さ れた．
⑤米国在住の健常日本人成人を対象とした PK/PD 試験（二重盲検交叉比較試験， 年 月
〜 年 月）
健常日本人成人24例を対象として，CRモルヒネ錠を対照薬とした二重盲検交叉比較試 験を実施した（添付資料ト−1）．その結果，オキシコドンの体内動態における個体間のば らつきはモルヒネより少ないなど，海外で確認されている本剤の PK プロファイルの特徴 が日本人においても確認された．
⑥オピオイド系鎮痛剤非使用患者を対象とした 5 mg 錠の PK/PD 試験（ 年 月〜 年 月）
オピオイド系鎮痛剤非使用の癌疼痛患者22例に初回投与量としてS-8117錠5 mgを1錠 投与した時の薬物動態並びに薬力学的プロファイルを検討するとともに，S-8117錠5mgを 初回投与量1錠1日2回から開始し，以後症例ごとに1回用量を補正しつつ1日2回投与 した時の疼痛コントロール達成状況を検討した（添付資料ト−6）．その結果，副作用が忍 容でき，かつ疼痛がコントロールされる状態が比較的短期間でかつ高率（18/20例，90.0％）
に得られた．
⑦癌患者を対象とした PK/PD 試験（ 年 月〜 年 月）
モルヒネ製剤を使用中もしくは非使用の癌疼痛患者合計35例に対して，対応量2/3の用 量もしくは初回投与量10mgのS-8117錠を1日2回投与から開始し，以後必要に応じて用 量補正した．その結果，多くの症例で副作用が忍容でき，かつ疼痛がコントロールされる 状態が比較的短期間で高率（32/35例，91.4％）に得られること，及び長期服用時の安全性 に特に問題のないことが確認された（添付資料ト−7）．
３）治験相談
S-8117錠の開発に関する治験相談は2回実施した．以下にその内容を示す．
①治験相談（第Ⅱ相臨床試験終了時， 年 月 日）
医薬品機構からは
との見解が示された．
②治験相談（個別相談， 年 月 日）
．
医薬品機構としては
との見解を得た．
以上の試験成績における有効性並びに安全性を総合的に評価した結果，｢WHO方式がん疼痛 治療法｣においてオキシコドンは｢中等度から高度の痛み（第3段階）｣に対する治療薬と規定 されていること，MSCと同様の使い方が可能であったこと，オピオイド非使用例に対する最 初のオピオイド系鎮痛剤としての有効性並びに安全性を確認したことから，次の内容で製造承 認申請を行う．
申請品目： オキシコンチン錠 5mg オキシコンチン錠 10mg オキシコンチン錠 20mg オキシコンチン錠 40mg
効能･効果： 中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛
用法･用量： 通常，成人には塩酸オキシコドン無水物として1 日10〜80mg を2 回に分割 経口投与する．なお，症状に応じて適宜増減する．
２．特徴及び有用性
S-8117錠の特徴及び有用性として，以下の点が挙げられる．
（１）製剤面からの特徴
１）1日2回投与で有効な徐放錠である
S-8117錠は，Purdue社のCRオキシコドン錠の製剤設計に従い製剤化された1日2回投与
の徐放錠である．
S-8117錠1日2回投与によって疼痛がコントロールされた癌疼痛患者31例中29例（93.5％）
が投与 12 時間後においても｢痛くない｣あるいは｢少し痛い｣状態を維持しており，疼痛効果 が持続していた（添付資料ト−7）．
２）S-8117錠からの薬物の放出はpHの影響をほとんど受けない
各製剤についてpH1.2，4.0あるいは6.8の緩衝液ならびに水における溶出試験を行った結 果，いずれの溶出プロファイルもpHの変化を受け難かった（添付資料ロ−1〜4）．
３）血漿中薬物濃度のピークとトラフの差が小さい
CR オキシコドン錠反復投与時の定常状態における血漿中オキシコドン濃度の推移は，CR モルヒネ錠投与時の血漿中モルヒネ濃度の推移に比較してピーク値とトラフ値の差が小さ い（参考資料ト−9）．
（２）非臨床試験からみた特徴及び有用性 １）鎮痛作用がモルヒネより強い
表イ−3 に示すように化学，熱あるいは機械的侵害刺激疼痛モデルにおいて，塩酸オキシ コドンは硫酸モルヒネよりも約 3〜5 倍（mg/kg 無水物重量換算）強力な鎮痛作用を有し，
硫酸モルヒネと同質の薬理作用を有する（添付資料ホ−1）．
表イ−3 塩酸オキシコドンの鎮痛作用(in vivo)
ED50（95％信頼区間）mg/kg
刺激の種類 試験法 動物種
塩酸オキシコドン 硫酸モルヒネ 熱刺激 ホットプレート試験 マウス 3.2 (0.9−5.3) 15.6 ( 8.6−21.9) 機械的刺激 テイルプレッシャー試験 マウス 3.5 (2.7−4.5) 8.9 ( 4.8−12.7) 化学的刺激 酢酸ライジング試験 マウス 2.3 (1.6−4.0) 7.0 ( 4.6−15.6) 熱刺激 テイルフリック試験 ラット 3.8 (1.8−5.5) 21.6 (19.2−24.2)
２）モルヒネとほぼ同様の毒性プロファイルを有する
ラット及びイヌにおける単回投与毒性試験，一般薬理試験及び依存性試験では，両動物種 に共通して呼吸抑制及び活動性低下，ラットにカタレプシー，イヌに後肢麻痺及び嘔吐等の 変化が認められ，また，両動物種共，摂餌量減少及び体重減少が認められた．これらの変化 はオピオイドに共通するものである．また，ラットにおいて，塩酸オキシコドン及び塩酸モ ルヒネは，ラットに同程度の鎮痛効力を示す用量で，質的及び量的にほぼ同様の身体及び精 神依存能を有することが示唆された（添付資料ニ−1,2,11, 12，ホ−2）．
（３）臨床試験からみた特徴及び有用性 １）好ましい PK プロファイルを有する
①個体間の血漿中未変化体濃度のばらつきが小さく，薬物動態プロファイルを予測しやすい 米国で実施した健常日本人成人24例を対象とするCRオキシコドン錠とCRモルヒネ錠 との単回投与時の二重盲検交叉比較試験で，CRオキシコドン錠はCRモルヒネ錠に比較し て，個体間のばらつきの小さい血漿中濃度推移が得られたことから，薬物動態プロファイ ルをより確実に予測しやすい薬剤であると考える（添付資料ト−1）．
②活性代謝物の血漿中濃度が低い
健常日本人成人にCR オキシコドン錠を投与した後，オキシコドンの活性代謝物である オキシモルフォンの血漿中濃度は低く，AUC比でオキシコドンの0.014程度であった．一 方，CRモルヒネ錠投与後，活性代謝物であるM6Gの血漿中濃度はAUC比でモルヒネの 6.4倍であった（添付資料ト−1）．腎機能低下患者ではM6Gが蓄積し，モルヒネによる副 作用が増強される場合があるので，オキシコドンの活性代謝物の血漿中濃度が低いことは，
このような患者にも使用できるという点でメリットのひとつである．
③オキシコドンの体内動態には 1 回投与量 10〜100mg の間で線形性が成立する
癌疼痛患者に対してS-8117錠を症例ごとに用量を補正しながら1日2回投与し，疼痛コ ントロールを達成した症例の定常状態における血漿中オキシコドン濃度のCmax，Ctrough，
AUCの実測値は，投与量とほぼ比例した関係を示し，オキシコドンの体内動態には，1回
投与量10〜100mgの間で線形性が成立するものと考えられた（添付資料ト−7）．
２）有効性
①MSC の 2/3 量で同程度の鎮痛効果を示す
MSC 1日量60mgで疼痛がコントロールされている癌疼痛患者に，S-8117錠 20mg 1回1
錠を1日2回，MSC 30mg 1回1錠を1日2回それぞれ3日間投与して単盲検2剤2期交叉
試験により比較検討した．疼痛強度の評点について，クロスオーバー分散分析に基づいて，
S-8117錠のMSCに対する非劣性を，疼痛強度の平均値の差の両側 95%信頼区間により検
証した．非劣性マージンは0.5とした．その結果， S-8117錠による疼痛強度を指標とする 鎮痛効果は MSC に劣らないことが証明された．また，S-8117 錠は安全性及び有用性にお いてもMSCと同様であった．このことから，S-8117錠のMSC対応量はほぼ2/3であると 考える（添付資料ト−3）．
②モルヒネ製剤から切り替えることができる
MSC 投与で痛みがコントロールされている癌疼痛患者に対して対応量（2/3）の S-8117 錠に切り替え投与する時，良好な疼痛コントロール状態を維持できる（添付資料ト−2，3）．
ａ）MSC 1日量60mgで疼痛がコントロールされている癌疼痛患者77例を対象に，S-8117
錠 20mg 1回1錠1日2回投与（40mg/日）と，MSC 30mg 1回1錠1日2回投与（60mg/
日）をそれぞれ3日間投与する単盲検2剤2期交叉試験を行い，鎮痛効果を比較した．
その結果，疼痛強度の平均評点と標準偏差は，S-8117錠投与後0.952±0.582，MSC 投
与後0.833±0.581で，ともに平均として疼痛強度「少し痛い」以下の評点であった（添
付資料ト−3）．
ｂ）モルヒネ製剤を服用していた癌疼痛患者30例中27例（90.0％）が，対応量2/3のS- 8117錠に切り替え後，疼痛コントロールを達成した．なお，その際に27例中22例が 用量補正せずに疼痛コントロールを達成し，5例は用量補正を実施した．したがって，
モルヒネ製剤から3：2の用量比でS-8117錠への切り替えが良好に行われたものと考え られる．さらに，個別に用量補正することにより，満足な鎮痛効果を得ることが可能 と考えられる（添付資料ト−7）．
③オピオイド非使用患者に対してすみやかな鎮痛効果をもたらし，疼痛コントロールを達成 する
オピオイド系鎮痛剤非使用の癌疼痛患者に対して，S-8117錠5mgの初回投与1時間後に 有意な鎮痛効果が認められた．症例ごとに用量を補正しつつ1日2回投与する時に疼痛が コントロールされる状態が 20例中18例（90.0％）で得られた．疼痛コントロール達成例 18例中12例においては初回投与量の5mg錠1日2回（10mg/日）から増量することなしに，
疼痛コントロールが達成された（添付資料ト−6）．
④安定した鎮痛効果をもたらす
S-8117 錠 1 日 2 回投与によって疼痛がコントロールされた癌疼痛患者 31 例中 29 例
（93.5％）が投与12時間後においても｢痛くない｣あるいは｢少し痛い｣状態を維持しており，
鎮痛効果が持続していた（添付資料ト−7）．
３）安全性
①発現する主な副作用は一般にオピオイド系鎮痛剤投与時に予測されるものである
S-8117錠を投与した全症例302例中231例（76.5％）に副作用が発現した．主なものは
眠気（53.0％），嘔気（38.4％），便秘（38.4％），嘔吐（18.5％），食欲不振（4.0％），
そう痒感（3.3％），めまい（3.3％），口渇（2.3％）で，一般にオピオイド系鎮痛剤投与 時に予測されるものであった．
②長期投与により副作用の頻度，程度，種類が増大することがない
ａ）一般臨床試験において，S-8117錠を8週間投与時の副作用の新規発現時期は，投与開 始後1週以内に集中しており，2週以降の新規発現は少なかった．副作用の発現率は，
1週から2週にかけて低下し，その低下状態が 8週まで維持された．1週から2週に かけての発現率の低下は，嘔気，嘔吐（2週は1週の4〜5割の発現率）が，眠気，便 秘（2週は1週の約7〜8割の発現率）よりも顕著であった（添付資料ト−5）．
ｂ）癌患者を対象としたPK/PD試験において，継続投与期間中（7〜216日間，中央値41 日間）に発現した主な副作用は，眠気，嘔気，嘔吐及び便秘であったが，眠気の発現 率は継続投与期間中に低下した．また，継続投与期間中に新規な副作用が発現したり，
特定の副作用の発現頻度が高くなる傾向は認められず，副作用の程度が継続投与によ って増強する傾向も認められなかった（添付資料ト−7）．
③モルヒネ製剤を使い難い患者に使用できる場合がある
モルヒネ製剤投与時に副作用が忍容できずに中止した症例において，本剤に切り替える ことにより，疼痛コントロールを達成した症例が２例報告された（添付資料ト−5，7）．
（４）本剤を開発する意義
１）麻薬製剤の安定供給（麻薬資源の有効利用）
日本には，毎年約120t（平成9年〜11年）のあへんが輸入されている．図イ−5に示す ように，塩酸オキシコドンはあへんからモルヒネあるいはコデインを抽出する過程で排出 されるテバイン（アヘンアルカロイド）を原料として合成される．塩酸オキシコドンの原 料であるテバインはあへん中に約2％含まれているので，毎年約2400kgのテバインが得ら れることになるが，現在，日本においては複方オキシコドン注射剤の原料として，わずか
に毎年約0.08kg（平成9年〜11年平均）が利用されているのみで，国際的にも貴重な麻薬
資源であるテバインの大部分は有効利用されていない．テバインから合成されて塩酸オキ シコドンとして医療現場に供給されるようになれば，麻薬資源の有効利用という点で意義 は大きい．また，麻薬製剤の安定供給の上からも重要なことと考える．
なお，当社は麻薬製造業者免許を取得しており（1998年6月8日付），現在，MSCの有効 成分である硫酸モルヒネをアヘンから自社製造している．
図イ−5 麻薬原薬の製造 アヘンアヘン アヘンアヘン
テバイン テバイン テバイン テバイン
(14- (14-(14-
(14-ヒドロキシコデインヒドロキシコデインヒドロキシコデインヒドロキシコデイン))))
塩酸オキシコドン 塩酸オキシコドン 塩酸オキシコドン 塩酸オキシコドン
モルヒネ モルヒネ モルヒネ モルヒネ
硫酸モルヒネ硫酸モルヒネ硫酸モルヒネ硫酸モルヒネ
塩酸モルヒネ塩酸モルヒネ塩酸モルヒネ塩酸モルヒネ
コデイン コデインコデイン コデイン
リン酸コデイン リン酸コデイン リン酸コデイン リン酸コデイン
（（（
（14-ﾋﾄﾞﾛｷｼｺﾃﾞｲﾉﾝ）ﾋﾄﾞﾛｷｼｺﾃﾞｲﾉﾝ）ﾋﾄﾞﾛｷｼｺﾃﾞｲﾉﾝ）ﾋﾄﾞﾛｷｼｺﾃﾞｲﾉﾝ）
２）選択肢の拡大
①オピオイド製剤数の拡大
海外では，表イ−4 に示すようにオピオイド系鎮痛剤の経口製剤が多種類市販されてい るので，患者の病状，生活環境あるいは介護環境などによって最適な製剤を選択できる．
「がんの痛みからの解放」第2版（1996年）では，｢中等度〜高度の痛み（第3段階）に 用いるオピオイド｣の基本薬はモルヒネであり，オキシコドンは第3段階に使用できる薬剤 のひとつとして位置付けられている．
一方，国内では，表イ−5に示すように「がんの痛みからの解放」の中で，｢中等度から 高度の痛み｣の治療において，基本薬のモルヒネ以外に使用できる薬剤としてペチジンが挙 げられているが，ペチジンは長期投与時には中枢神経系の興奮作用をもつ代謝産物が蓄積 するため癌疼痛には適さないとされており，殆ど使用されていない3）．したがって事実上，
第3段階の経口製剤として使用できるのはモルヒネ製剤のみであるというのが現状である．
S-8117錠を開発することの医療上の意義（薬物療法の手段が増える）は高いと考える．
表イ−4 海外で市販されている癌疼痛治療に対するオピオイド系鎮痛剤（経口製剤）
癌患者の痛み 疼痛治療の基本薬 代替薬
中等度から高度の強さ
の痛み モルヒネ
メサドン
ハイドロモルフォン オキシコドン オキシコドン オキシコドン オキシコドン レボルファノール ペチジン
「がんの痛みからの解放−WHO方式がん疼痛治療法−」（第2版）武田文和訳，1996年，p.15の表4より抜粋
表イ−5 国内で市販されているオピオイド系鎮痛剤（経口製剤）
癌患者の痛み 疼痛治療の基本薬 代替薬 中等度から高度の強さ
の痛み モルヒネ ペチジン
②「オピオイドローテーション」が可能になる
海外では，オピオイド由来の副作用を軽減する目的で，オピオイドを切り替える方法（｢オ ピオイドローテーション｣という概念）が導入されている．国内では，経口の強オピオイド 系鎮痛剤としては，モルヒネ製剤以外にはペチジンしか発売されていないので，オピオイ ド系鎮痛剤の選択肢が非常に限られている．また，日本緩和医療学会の｢がん疼痛治療ガイ ドライン｣の中で，日本では中等度から高度の痛みに用いるオピオイド系鎮痛剤の種類が少 なく，オピオイドローテーションによる至適なオピオイド系鎮痛剤の選択が困難であると 述べられている3）．したがって，S-8117錠が医療現場に供給されれば，日本でもオピオイ ドローテーションが実施可能となり，医師による治療上の選択肢が増え，患者にとっても 大きなメリットになると考える．
３．特許状況
４．外国における使用状況
（１）承認，発売状況
Purdue /MundipharmaグループのCRオキシコドン錠（OxyContin®錠）は，米国，カナダ，
オーストラリア，デンマーク，フィンランド，イスラエルをはじめ世界48ヵ国で承認され，
すでに世界32ヵ国で発売されている（2002年9月現在）．米国をはじめとする世界各国で は，特定の疾患に限定されず中等度から高度の疼痛が効能・効果として承認されている．デ ンマーク，フランス並びにオランダのみが，癌疼痛あるいは高度の癌疼痛に限定した適応症 で承認されている．製剤として10，20，40，80並びに160 mg錠がある．なお，塩酸オキシ コドンの非経口製剤（注射剤）はオーストラリアあるいはフィンランドなどで使用されてい る．各国における塩酸オキシコドン徐放錠の承認された効能･効果について表イ−7に示す．
（２）塩酸オキシコドンの使用状況
｢WHO 方式がん疼痛治療法｣には，中等度から高度の痛みに対する治療の基本としてモル ヒネがあげられている．米国，カナダなどでは塩酸オキシコドンが｢軽度から高度の痛み｣に 幅広く使用されてきた．塩酸オキシコドンの経口投与製剤は 80 年以上前から臨床で用いら れており，米国では，当初，非オピオイドとの配合経口剤が導入された．すなわち，塩酸オ キシコドンと非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）であるアスピリン又はアセトアミノフェン との経口投与の配合剤が多数市販されており，手術後あるいは抜歯後の疼痛などの軽度から 中等度あるいはそれ以上の急性痛に短期的に用いられ，その有用性を示してきた．
しかし，アスピリンあるいはアセトアミノフェンが含まれている配合剤では，1回用量の 上限があるため痛みに応じて増量することには限界があった．そこで，塩酸オキシコドン速 放錠（単剤）が発売された．この速放錠は強力な鎮痛剤として中等度から高度の持続性の痛 みに対する包括的治療において長期に使用できるという有用性を持ち，癌患者の持続性の痛 みを治療できるというモルヒネの代替薬としての役割も認知されるようになった．
塩酸オキシコドン速放錠は米国，カナダ以外にもオーストラリア，デンマーク，フィンラ ンドなどでも発売された．さらに，米国において製剤技術の改良が行われた結果，Purdue
/Mundipharma グ ル ー プ に よ り 持 続 性 の あ る 麻 薬 鎮 痛 剤 と し て CR オ キ シ コ ド ン 錠
（OxyContin®錠）が1995年12月に発売された．NSAIDsの副作用（主に消化管障害）を心 配せずに高用量のオキシコドンが服用できるようになり，さらに癌疼痛だけでなく，非癌疼 痛に適応を拡大した結果，現在では CRオキシコドン錠がCRモルヒネ錠よりも多く処方さ れている．1996年に「WHO方式がん疼痛治療法」の改訂（第2版）が行われ，オキシコド ンは弱オピオイドと異なり，その薬効に上限（天井効果, ceiling effect）がないことから，そ れまでの第2段階及び第3段階の薬剤から第3段階の薬剤として規定された．CRモルヒネ 錠の処方数はCRオキシコドン錠が発売される前年の1995年から1999年にかけてほぼ横ば いであったのに対し，1999年のCRオキシコドン錠の処方数は CRモルヒネ錠の約4倍とな った．この差は2000年に入り更に拡大しており第1四半期におけるCRオキシコドン錠の処 方数は CRモルヒネ錠の処方数の8倍強となっている4)．このようにCRオキシコドン錠は 米国における癌疼痛並びに非癌疼痛の治療に大きく寄与している4）．
世界的に痛みの治療への関心が高まり，更に疼痛に対して適切な治療を行う限り，オピオ イド系鎮痛剤の反復投与による精神依存性（習慣性）は殆ど起こらないことも広く理解され るようになったことから，医療現場においてモルヒネ製剤をはじめとするオピオイド系鎮痛 剤は年々広く使用される傾向を示している．米国に次いで，ドイツでは1998年8月からCR オキシコドン錠が臨床で実際に使われ始めた．全世界における塩酸オキシコドン使用量は，
1998年には1994年の約2倍に達しており，1999年には2.5倍に達すると予測されている5）． 特に米国では，長年塩酸オキシコドンの速放製剤が使用されていたので，CR オキシコドン 錠は歓迎され，塩酸オキシコドンの最大の使用国になっている．臨床試験成績の集計結果で は，いずれのオピオイド系鎮痛剤もほぼ同じような効果あるいは副作用を有しているが，効 果あるいは副作用は患者毎に異なっている．そのため，使用可能なオピオイド系鎮痛剤の選 択肢が多いほど，痛みに対する切り替え投与（オピオイドローテーションを含む）が実施し 易くなる．このような観点から，｢中等度から高度の痛み｣に対処できるオピオイド系鎮痛剤 としてCRオキシコドン錠は繁用されている．
以上のことから，日本において S-8117 錠を癌疼痛治療の場に提供する意義は大きいと考 える．
4) の資料: KG for Analgesics,
表イ−7 外国における塩酸オキシコドン徐放錠の承認状況
承認国名 承認年月 承認された効能･効果 非癌疼痛の
承認
米国 1995年12月 中程度から高度の疼痛 ○
カナダ 1996年 1月 中程度から高度の疼痛 ○
フィンランド 1996年 1月 中程度から高度の疼痛 ○ イスラエル 1996年 3月 中程度から高度の慢性疼痛 ○ デンマーク 1996年 9月 癌疼痛等のオピオイド治療を必要とする高度の
疼痛
メキシコ 1997年 8月 麻薬性鎮痛／中程度から高度の疼痛 ○ アルゼンチン 1997年 8月 中程度から高度の疼痛 ○ ペルー 1997年10月 中程度から高度の疼痛 ○ ボリビア 1998年 1月 中程度から高度の疼痛 ○
チリ 1998年 4月 中程度から高度の疼痛 ○
コロンビア 1998年 4月 麻薬性鎮痛 ○
ドイツ 1998年 5月 高度からそれ以上の疼痛 ○
アイルランド 1998年 5月 高度の疼痛 ○
エクアドル 1998年 6月 中程度から高度の疼痛 ○ パラグアイ 1998年10月 中程度から高度の疼痛 ○ スウェーデン 1998年12月 癌疼痛のようなオピオイド感受性の高度の疼痛
アルメニア 1999年 2月 中程度から高度の疼痛 ○ イギリス 1999年 3月 中程度から高度の癌疼痛と術後疼痛 ○ グルジア 1999年 3月 中程度から高度の疼痛 ○ グアテマラ 1999年 5月 中程度から高度の疼痛 ○ アゼルバイジャン 1999年 6月 中程度から高度の疼痛 ○
タジク 1999年 6月 中程度から高度の疼痛 ○
スイス 1999年 6月 中程度から高度の持続疼痛または非オピオイド
系鎮痛剤及び弱オピオイドの効果がない場合 ○ オーストラリア 1999年 7月 非麻薬に反応しない高度の慢性疼痛 ○ ブラジル 1999年 8月 中程度から高度の疼痛 ○ ハンガリー 1999年11月 中程度から高度の慢性疼痛 ○
オーストリア 1999年11月 高度の疼痛 ○
ウルグアイ 1999年11月 中程度から高度の疼痛 ○ エストニア 2000年 2月 中程度から高度の疼痛 ○ キプロス 2000年 2月 中程度から高度の癌疼痛と術後疼痛 ○
イタリア 2000年 4月 高度の疼痛 ○
オランダ 2000年 4月 高度の癌疼痛
チェコ 2000年 4月 中程度から高度の疼痛 ○
フランス 2000年 7月 癌疼痛
大韓民国 2000年 9月 中程度から高度の疼痛 ○ ベネズエラ 2000年10月 中程度から高度の疼痛 ○
ノルウエー 2000年10月 高度の疼痛 ○
スペイン 2000年11月 高度の疼痛 ○
ドミニカ共和国 2000年11月 中程度から高度の疼痛 ○ ブルガリア 2001年 1月 中程度から高度の疼痛 ○ ニュージーランド 2001年 2月 中程度から高度の疼痛 ○ スロバキア共和国 2001年 2月 中程度から高度の疼痛 ○ マレーシア 2001年 8月 中程度から高度の疼痛 ○ スロベニア 2001年12月 中程度から高度の癌疼痛と術後疼痛 ○ ラトビア 2002年 8月 中程度から高度の疼痛 ○ エルサルバドル 2002年 4月 中程度から高度の疼痛 ○ フィリピン 2002年 8月 癌疼痛，発作性の高度の疼痛，アロデニアを含
む中程度から高度の持続疼痛
ニカラグア 2002年 8月 中程度から高度の疼痛 ○ （2002年9月現在）
（３）海外の臨床試験成績 １）好ましい
１）好ましい １）好ましい
１）好ましい PKPKPKPK プロファイルを有するプロファイルを有するプロファイルを有するプロファイルを有する
①塩酸オキシコドンを経口投与した場合のバイオアベイラビリティは 60〜87％と高い 健康成人および癌患者におけるオキシコドンのバイオアベイラビリティはそれぞれ 60および87％であり，また，CRオキシコドン錠の水溶液に対するバイオアベイラビ リティはほぼ100%であった（参考資料ヘ−7,11）．
②CR オキシコドン錠を反復投与した場合，血漿中濃度が定常状態に達するのが速やかで，
24 時間でほぼ定常状態に達する
健常成人男子にCRオキシコドン錠10mg（1錠）を12時間毎に4日間反復経口投与 した時，投与開始後24時間で，血漿中オキシコドン濃度はほぼ定常状態に達した（参 考資料へ−12）．
③血漿中濃度の予測が容易である
定常状態において血漿中オキシコドン濃度におけるピーク値とトラフ値の間の変動 は，血漿中モルヒネ濃度に比べて小さく，また，投与量と血漿中濃度との相関性が高 いことから，血漿中オキシコドン濃度の予測がより容易であることが示唆された（参 考資料ト−7,8）．
２）有効性 ２）有効性 ２）有効性 ２）有効性
①CR モルヒネ錠の 2/3 量で同程度の鎮痛効果を示す
癌疼痛患者に対するCR オキシコドン錠と CR モルヒネ錠との二重盲検比較試験にお いて，CRモルヒネ錠と同程度の有効性が認められた．その時，CRオキシコドン錠と CRモルヒネ錠の平均投与量の比率は2：3であった（参考資料ト−7,8）．
②長期間投与時において継続的な鎮痛効果が得られる
CRオキシコドン錠を12時間毎に継続的に投与すると，鎮痛効果が6ヵ月以上維持で きる（参考資料ト−9）．
③治療に対する満足度が向上する
CRオキシコドン錠の投与開始時に疼痛のある患者は，投与継続と共に疼痛強度が軽減 するのみでなく，治療に対する満足度も向上する（参考資料ト−9）．
３）安全性 ３）安全性 ３）安全性 ３）安全性
①CR モルヒネ錠と同様の安全性プロファイルを示す
癌疼痛患者に対するCRオキシコドン錠とCR モルヒネ錠との二重盲検比較試験にお いて，両薬剤の安全性プロファイルはほぼ同じであり，主な副作用はオピオイドに特 有なものであった（参考資料ト−7,8）．
②投与期間の推移（長期化）とともに副作用発現頻度は低下する
CRオキシコドン錠投与により発現するオピオイドに典型的な有害事象の発現率は，1 日量を増量しているにもかかわらず，投与継続により低下する（参考資料ト−10）．
５．一般的名称
塩酸オキシコドンは，日局14に収載されている．
（１）JAN
JAN； (日本名) 塩酸オキシコドン（日局14）
(英名) Oxycodone Hydrochloride
化学名； (日本名) (5R)-4,5-エポキシ-14-ヒドロオキシ-3-メトキシ-17-
メチルモルフィナン-6-オン 一塩酸塩 三水和物
(英名) (5R)-4,5-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one monohydrochloride trihydrate
（２）INN
INN ；Oxycodone (Prop. INN List 1, Rec. INN List 1, 1953)
なお，S-8117錠は日局｢塩酸オキシコドン｣（3 水和物）を有効成分にしている．一方，海外で
Purdue/Mundipharmaグループが実施した臨床試験，あるいは当社が実施した米国在住の日本人健
常人を対象としたPK/PD試験において使用したCRオキシコドン錠は，USP収載の塩酸オキシコ ドン無水物を有効成分にしているという相違がある．
しかし，S-8117 錠と CR オキシコドン錠はいずれも無水物換算した含量を品名に付し，用法･
用量を無水物として規定しているため，臨床使用に際しての差異はない．本概要においては塩酸 オキシコドン3水和物，塩酸オキシコドン無水物，オキシコドンの記載を行っているが，それぞ れの分子量比は以下のとおりである．
塩酸オキシコドン（C18H21NO4･HCl･3H2O）の分子量比
塩酸オキシコドン3水和物：塩酸オキシコドン無水物：オキシコドン ＝ 1.15：1.00：0.90
６．同種同効品一覧表
同種同効品として，鎮痛作用を有する麻薬製剤の中から，硫酸モルヒネの徐放性経口投与製剤2 品目，塩酸モルヒネ坐剤1品目並びに既承認の塩酸オキシコドン製剤である複方オキシコドン注 射液の合計4品目を取り上げ，表イ−8に示した．
表 イ−8
同種同効品一覧表
一般的名称 塩酸オキシコドン塩酸オキシコドン塩酸オキシコドン塩酸オキシコドン 硫酸モルヒネ硫酸モルヒネ硫酸モルヒネ硫酸モルヒネ 販売名 オキシコンチン錠５ｍｇ
オキシコンチン錠１０ｍｇ オキシコンチン錠２０ｍｇ オキシコンチン錠４０ｍｇ
ＭＳコンチン錠１０ｍｇ ＭＳコンチン錠３０ｍｇ ＭＳコンチン錠６０ｍｇ
会社名 塩野義製薬株式会社 塩野義製薬株式会社
承認番号 １６３００ＡＭＺ００９４９
２０２００ＡＭＺ００６３３ ２０６００ＡＭＺ００９１０ 再審査年月日
再評価年月日
１９９３年９月
規制区分 (劇 麻 指) (劇 麻 指) 化学構造式
H C O
N CH3
O O HO
3
H N
H
O H
HO H HOH
CH3
剤形・含量 <<<オキシコンチン錠５ｍｇ<オキシコンチン錠５ｍｇオキシコンチン錠５ｍｇ>オキシコンチン錠５ｍｇ>>>
剤形：うすいだいだい色の円形のフィルムコー ティング錠
含量：1 錠中日局塩酸オキシコドン 5.77mg，塩 酸オキシコドン無水物として 5mg 含有
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<オキシコンチン錠１０ｍｇオキシコンチン錠１０ｍｇオキシコンチン錠１０ｍｇ>オキシコンチン錠１０ｍｇ>>>
剤形：白色の円形のフィルムコーティング錠 含量：1 錠中日局塩酸オキシコドン 11.54mg，塩
酸オキシコドン無水物として 10mg 含有
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<オキシコンチン錠２０ｍｇオキシコンチン錠２０ｍｇオキシコンチン錠２０ｍｇ>オキシコンチン錠２０ｍｇ>>>
剤形：淡赤色の円形のフィルムコーティング錠 含量：1 錠中日局塩酸オキシコドン 23.07mg，塩
酸オキシコドン無水物として 20mg 含有
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<オキシコンチン錠４０ｍｇオキシコンチン錠４０ｍｇオキシコンチン錠４０ｍｇ>オキシコンチン錠４０ｍｇ>>>
剤形：淡黄緑色の円形のフィルムコーティング 錠
含量：1 錠中日局塩酸オキシコドン 46.14mg，塩 酸オキシコドン無水物として 40mg 含有
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<ＭＳコンチン錠１０ｍｇＭＳコンチン錠１０ｍｇＭＳコンチン錠１０ｍｇＭＳコンチン錠１０ｍｇ>>>>
剤形：うすい黄褐色の円形のフィルムコーティ ング錠
含量：1 錠中硫酸モルヒネ 10mg 含有
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<ＭＳコンチン錠３０ｍｇＭＳコンチン錠３０ｍｇＭＳコンチン錠３０ｍｇＭＳコンチン錠３０ｍｇ>>>>
剤形：青紫〜赤紫色の円形のフィルムコーティ ング錠
含量：1 錠中硫酸モルヒネ 30mg 含有
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<ＭＳコンチン錠６０ｍｇＭＳコンチン錠６０ｍｇＭＳコンチン錠６０ｍｇＭＳコンチン錠６０ｍｇ>>>>
剤形：だいだい色の円形のフィルムコーティン グ錠
含量：1 錠中硫酸モルヒネ 60mg 含有
効能・効果 中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮 痛
激しい疼痛を伴う各種癌における鎮痛
･ H2SO4･5H2O
H 2
・HCl･3H2O
