Journal Club 人工呼吸管理中の敗血症患者の鎮静 Dexmedetomidine vs Propofol

Journal Club

人工呼吸管理中の敗血症患者の鎮静 Dexmedetomidine vs Propofol

2021.3.16

東京女子医科大学 麻酔科 森脇 翔太

Maximizing the Efficacy of Sedation and Reducing

Neurological Dysfunction and Mortality in Septic Patients with Acute Respiratory Failure

1

本日の論文

デクスメデトミジンの作用機序

丸⽯製薬株式会社 プレセデックス適正使⽤ガイドブックより

●大脳皮質

α

：抗不安作用

●青斑核

α

：鎮静

●延髄孤束核→交感神経抑制 α

：心拍数低下

α

：末梢血管拡張

●脊髄：

α

：鎮痛

●腎臓：

α

：利尿

●血管平滑筋

α

：末梢血管収縮 自然な睡眠に類似

中枢性のα

アゴニスト

3

MIDEX JAMA 2012 目標とする鎮静レベルにある時間の長さはmidazolamに比べ非劣性 VFD短縮 PRODEX JAMA 2012 目標とする鎮静レベルにある時間の長さはpropofolに比べ非劣性

MENDS JAMA 2007 lorazepamに比べdelirium, comaの日数を短縮

SEDOCOM JAMA 2009 目標の鎮静レベルに入っている時間はmidazolamと差はない

Dexmedetomidine for prevention of delirium in elderly patients after non-cardiac surgery. Lancet. 2016 予防投与でせん妄発生率低下

DahLIA JAMA 2016 せん妄患者にDEXを追加するとVFDが増える DESIRE JAMA 2017 DEXは死亡率もVFDも改善させない

SPICE Ⅲ N Engl J Med  2019 DEXをprimaryに使用しても死亡率は改善しない

DEXに関する主要な研究

BACKGROUND

5

Recommendation:

We suggest using either propofol or dexmedetomidine over benzodiazepines for sedation in critically ill, mechanically ventilated adults

(conditional recommendation, low quality of evidence).

人工呼吸管理を受ける重症成人の鎮静には、

ベンゾジアゼピンよりも

プロポフォールやデクスメデトミジンを推奨する。

PADISガイドライン2018

デクスメデトミジン群では、術後8時間の間、IL-6が低下傾向にある。

⇛ デクスメデトミジンの抗炎症作用が示唆される。

Br J Anaesth. 2001 May;86(5):650-6. 

PMID: 11575340

Dexの抗炎症作用

7

・敗血症患者で鎮静を受ける患者

・ミダゾラム群20人

デクスメデトミジン群20人

・24時間後の

TNF-α、IL-1β、IL-6 の

血中濃度がDEX群で有意に低下。

Dexの抗炎症作用

JAMA. 2007 Dec 12;298(22):2644-53. 

PMID: 18073360

P 24時間以上の人工呼吸管理を要する成人患者

I デクスメデトミジンを用いた鎮静

C ロラゼパムを用いた鎮静

O せん妄や昏睡を起こさなかった日数

MENDS trial

9

MENDS trial

・Multicenter, double-blind, RCT

・N=106  デクスメデトミジン54人 vs ロラゼパム52人

・期間：2004年8月〜2006年4月

・解析：Intention-to-treat

・ICU入室から12日時点での、

せん妄や昏睡を起こさなかった日数 デクスメデトミジン > ロラゼパム

⇛

Dexによる鎮静はベンゾジアゼピン系 よりもせん妄、昏睡を起こしづらい。

Crit Care. 2010; 14(2): R38.  PMID: 20233428

敗血症患者では、Dexの方が有意に

・せん妄/昏睡がなかった日

・Ventilator-freeの日数

が長かった。

敗血症患者においては、Dexは ロラゼパムと比較して、

28日死亡率を70%減少させた。

※非敗血症患者ではこの差は見られなかった。

MENDS trial  sub group解析

→敗血症患者での比較

11

P 24時間以上の人工呼吸器管理を要する 敗血症患者

I デクスメデトミジンによる鎮静

C プロポフォールやミダゾラムによる鎮静 O 28日間での死亡率

Ventilator-free days

DESIRE trial

・日本の8施設のICUで行われた多施設 Open-label RCT

・期間：2013年2月〜2016年1月

・人工呼吸を必要とする敗血症患者201例

・デクスメデトミジン（0.1~0.7mcg/kg/hr）vs 

デクスメデトミジンを用いない鎮静（プロポフォールまたはミダ ゾラムの投与、またはその両方）

・目標：RASS: 0(日中)、-2(夜間)

・無作為に最大7日間割り付け。

DESIRE trial

JAMA. 2017 Apr 4;317(13):1321-1328. PMID: 2832241413

● Primary outcome

DESIRE trial

Dex群はコントロール群と比較して、

・28日死亡率

28日時点での累積死亡率も Dex群 vs Control群

差はなし

N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2506-2517. PMID: 31112380

P 人工呼吸器管理を要する重症患者

I デクスメデトミジン単剤、あるいは主とした鎮静

C プロポフォールやミダゾラムによる従来の鎮静

O ^{90日死亡率}

SPICEⅢ trial

15

・多国籍多施設共同研究で行われた Open-label RCT

・挿管・人工呼吸管理が翌日以降まで見込まれ、鎮静管理を要する 4000人を抽出。

Dex群 2001例 vs Usual care群 1999例

・デクスメデトミジン（~1.5mcg/kg/hr）

vs 

通常のケア（プロポフォールまたはミダゾラムの投与、またはその両方）

SPICEⅢ trial

SPICEⅢ trial

N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2506-2517.

PMID: 31112380

● Primary outcome

90日死亡率は

Dex群(29.1%) vs Usual Care群(29.1%)

有意差なし ¹⁷

Clinical Question

人工呼吸中の敗血症成人患者の鎮静において、

抗炎症作用をもつデクスメデトミジンは、

プロポフォールと比較して、

Outcomeを改善させるか？

PICO

P 敗血症患者、人工呼吸管理を行う成人で、

浅鎮静を行う患者

I デクスメデトミジン(0.2~1.5mcg/kg/hr)による鎮静

C プロポフォール(5~50mcg/kg/min)による鎮静

O 14日間の介入期間で、せん妄または昏睡を 認めなかった日数

19

METHODS

Study design

・ 米国の13の医療センター

・ 二重盲検無作為化比較試験

21

Patient: Inclusion

・ 成人患者(18歳以上)

・ 内科または外科ICUへの入床

・ 感染症が疑われる、

もしくは既知の感染症がある

・ 人工呼吸のために継続的な鎮静を受ける

Patient: Exclusion

・重度の認知障害を認める。

・妊娠中、授乳中。

・視覚、聴覚障害、または公認言語が理解できない。

・2度、もしくは3度房室ブロックを認める。

・介入を必要とする徐脈(HR<50/min)がある。

・デクスメデトミジン、プロポフォールにアレルギーがある。

・ベンゾジアゼピン使用の指示がある(ベンゾジアゼピン依存症患者など)。

・人工呼吸の即時中止が予想される。

・48時間以上の筋弛緩薬投与が予想される。

・衰弱した状態にある。

・すべてのInclusion criteriaを満たす前に96時間以上の人工呼吸管理を受けている。

23

Patient Randomization

・パーミュテーションブロックを用い、ブロックランダム化。

・施設と年齢(65歳未満 vs. 65歳以上)で層別化。

・デクスメデトミジン群、プロポフォール群を1:1になるように 無作為に割り付け。

・研究者、臨床医(ベッドサイドナースを除く)、患者、家族は

グループ分けがわからない状態。

Trial Interventions 

・治験薬剤師がデクスメデトミジンとプロポフォールを、不透明なプラスチック袋 で覆われた点滴静注液バッグに入れて、mL/hrで投与できるように調製。

・ベッドサイドの看護師が、患者の静脈ラインを不透明なカバーで覆った。

25

Trial Interventions 

・最初は、無作為化の直前に患者が受けていた鎮静剤の 投与量に対応する用量で投与開始。

・ベッドサイドの看護師が10分ごとに試験薬を調整、

その根拠を文書化。

・薬剤の調整(ともに実体重)

デクスメデトミジン：0.15〜1.5mcg/kg/hr プロポフォール：5〜50mcg/kg/min

※参考 60kgの患者 10γ=3.6ml/hr

Trial Interventions  ^{薬剤換算表}

Dex: 

5μg/ml Prop: 

10mg/ml

27

Trial Interventions 

・低血圧 ・徐脈 ・目標レベルより深い鎮静、

・自発的覚醒試行(SAT) ・手術

⇛ 試験薬の投与を一時的に中断。

・持続的な症候性徐脈

・新規発症の第2度または第3度房室ブロック

・重篤なアレルギー反応

・プロポフォール注入症候群（PRIS）が疑われる場合

・介入に関連した重篤な有害事象が発生した場合

⇛ 試験薬は永久に中止。

Trial Interventions 

・14日間の介入期間終了

・抜管

・ICUからの退室

いずれかの一番早いタイミングで試験薬中止。

14日間の介入期間内に抜管、再抜管した患者は、

鎮静が必要な場合には試験薬を再開。

29

Rescue Protocol

Pain

・オピオイドの間欠投与

・フェンタニルの持続静注 Sedation

試験薬の最大量を使用しても鎮静が不十分

⇛ 最初にフェンタニルを増量

⇛ ミダゾラム投与

Rescue Protocol

Chemical Paralysis

・処置などに対して筋弛緩が必要な時、

試験薬を最低量とし、ミダゾラムを使用 Hyperactive Delirium

・ABCDEバンドルにより可能なら早期離床

⇛ ハロペリドールやクエチアピンを使用

Supplementary appendix S4³¹

Trial Interventions 

・すべての施設でABCDEバンドルを実施、

研究者が毎日そのアドヒアランスを記録。

A: Awakening：1日1度の覚醒

B: Breathing：自発呼吸の維持、SBT

C: Coordination, Choice：適切な鎮静薬の調整、選択 D: Delirium monitoring and management：

せん妄の評価と対処

E: Early mobility and exercise：

Trial Measurements

訓練を受けた研究者が、

・覚醒度：RASS

・せん妄：

Confusion Assessment Method for ICU

（CAM-ICU）

・疼痛：Critical Care Pain Observation Tool (CPOT)

を用いて患者を評価。

33

Trial Measurements

評価は、

・ICU内で1日2回、

・ICU退室後は1日1回

14日間まで、または退院、死亡するまで行った。

※患者が最大限に覚醒しているときにせん妄評価を行うように 努めた。

RASSスコアが-4 or -5の場合は昏睡、

CAM-ICUスコアが陽性の場合はせん妄とした。

Trial Measurements

無作為化から6ヵ月後に評価

●認知状態(cognitive status)の評価として

・Telephone Interview for Cognitive Status

（TICS）質問票

●機能状態(functional status)の評価として

・Katz Activities of Daily Living（Katz ADL）scale

・Functional Activities Questionnaire（FAQ）

●生活の質(quality of life)の評価として

・European Quality of Life-5 Dimensions（EQ-5D）

35

1988年、MMSEを元にして Brandtらによって開発

・全11問

・合計41点

TICSはMMSEとよく相関。

再現性に優れ、認知障害を 感知する感度特異度も十分で あるとされる。

※本研究では年齢調整を行い、

0-100点満点、35点以下で

名前

年月日、季節

場所

数字の逆唱

10単語の

Trial End Points

● Primary outcome

・14日間の介入期間で、

せん妄または昏睡を認めなかった日数

● Secondary outcome

・28日時点でのventilator-freeの日数

・90日時点の死亡

・6ヵ月目のTICS-Tスコア

37

Statistical Analysis

・登録数が予想よりも遅かったため、

登録目標を530人→420人に引き下げた。

⇛ グループ間で

・せん妄や昏睡のない日数の1.5日差を検出するpower→85％

・プロポフォール群の予想死亡率を30％と仮定した場合、90日目の 死亡率に12％ポイントの絶対差を検出するpower→80％

・TICS-Tスコアの差を3.9ポイント検出するために少なくとも80%の

Statistical Analysis

・Intention-to-treat分析

・一変量法(univariate methods)の他に多変量回帰モデル (multivariable regression models)を用いて背景因子を 調整してオッズを算出し、評価した。

・せん妄および昏睡のない生存日数、ventilator-freeの日数、

6ヵ月後のTICS-Tスコアを比例オッズロジスティック回帰

(proportional-odds logistic regression)を用いて解析。

・90日後の死亡をCox比例ハザード回帰

(Cox proportional-hazards regression)を用いて解析。

Statistical Analysis

・中間解析の結果、症例数の調整により、

Primary endpointの統計的有意水準はP<0.044とした。

・他のすべてのエンドポイントの統計的有意水準は、P<0.05とした。

・欠測データによるバイアスを避けるために、欠測した院内変数

(in-hospital variables)には単一代入法(single imputation)を、

部分的に利用できる長期エンドポイントには多重代入法(multiple imputation) を使用した。

・二次エンドポイントの分析では、多重比較の調整は行っていない。

・データ管理：Research Electronic Data Captureソフトウェア

（REDCap、Vanderbilt大学）

RESULTS

41

Patients

・期間：2013年5月〜2018年12月

・4840人をスクリーニング

(4402人=91%が除外)

⇛ 432人が無作為化 デクスメデトミジン：214人

プロポフォール：208人

4840人をスクリーニング

438人がエントリー Exclusion criteriaにより

4402人を除外

Patients

・対象：2013年5月〜2018年12月

・4840人をスクリーニング

⇛

デクスメデトミジン：214人 プロポフォール：208人

432人が無作為化

DEX: 214人 Prop: 208人

すぐに人工呼吸器を離脱し試験薬を 投与されなかった症例を除外

DEX: 108人 Prop: 101人

6ヶ月後までfollowできた人数 退院し、フォローアップ

DEX: 140人 Prop: 147人

43

Patients

・年齢

59 vs 60 歳

・性別

女性 43 vs 42 %

・BMI

30 vs 29

・Surgical ICU の割合

36 vs 35%

・ICU入室時の APACHEⅡ score

Patients

・ICU入室から

エントリーまでの 日数

1.21 vs 1.17 日

・エントリー前の 人工呼吸日数

0.98 vs 0.97 日

・SOFA score

10 vs 10 点

・血管作動薬を 投与されていた shock患者の割合

56 vs 49 %

・感染部位

Dexmedetomidine     Propofol

45

Patients

Dexmedetomidine    Propofol

・登録前の

デクスメデトミジン プロポフォール

ベンゾジアゼピン オピオイド

抗精神病薬

の使用率

・登録時の

せん妄率、鎮静レベル

Trial Interventions

・試験薬の投与期間：3-4日

・基準を満たしてから投与開始まで の日数：1日

・試験薬の合計調整回数：10回程度 (浅鎮静、過鎮静、低血圧など)

・試験薬のアンマスキング：14%

・投与中のRASS：-2

・目標鎮静レベルの達成時間：60%

・全患者の25%程度に試験薬の 一時停止あり。

・投与量の中央値

Dex: 0.27mcg/kg/hr

Propofol: 10.2 mcg/kg/min        ⁴⁷

Trial Interventions

⇛

・fentanyl使用量/day：

68 vs 56 μg/hr

・ミダゾラムの使用：54 vs 43 %

(手技中の鎮静 or 筋弛緩投与時) (1日の使用量は4mg/day)

・抗精神病薬の使用： 42 vs 42 %

・オープンラベルの薬剤使用

プロポフォール：10%前後 デクスメデトミジン：4%

⇛

Dexmedetomidine Propofol

Efficacy End Points ●Primary outcome

14日間の介入期間で、

せん妄または昏睡を認めなかった日数 10.7 vs 10.8 日

●Secondary outcome

・28日間のventilator-freeの日数

23.7 vs 24.0 日

・90日時点の死亡率

38 vs 39 %

・6ヵ月目のTICS-Tスコア

40.9 vs 41.4 pts 両群間で有意差なし

49

Efficacy End Points

90日時点の死亡率

(Kaplan-Meier method)

両群間で有意差なし

Safety End Points ・調査期間(14日間)中に

臓器機能障害を起こした割合 Cardiovascular 

67 vs 64%

Coagulation 

39 vs 42%

Hepatic 

22 vs 21%

Renal 

49 vs 42%

Respiratory 

(PaO₂/FiO₂ < 300 SaO₂/FiO₂<315)

99 vs 100 %

51

・低血圧(sBP<80 mmHg) (56 vs 55%)

・重度の乳酸アシドーシス(Lac>5 mmol/L) (14 vs 14%)

・徐脈(HR<60 bpm) （30 vs 19%）

DEX群で多い印象だが、症候性徐脈による 試験薬投与中止は両群間で差はなし

・DEX群でARDS率(52 vs 65%) と離脱症状率(HR>100  冷汗) (10 vs 17%)が少ない傾向

・プロポフォール群で自己抜管率が 少ない傾向 (6 vs 2%)

・TGはプロポフォール群で高い傾向。

Safety End Points

結果のまとめ

● Primary outcome

・14日間の介入期間で、

せん妄または昏睡を認めなかった日数

● Secondary outcome

・28日時点でのventilator-freeの日数

・90日時点の死亡

・6ヵ月目のTICS-Tスコア

Outcomeは2群間で

すべて差はなし

DISCUSSION

Discussion

●MENDS2 trial

・人工呼吸中、浅鎮静下で管理された敗血症成人患者

・多施設、二重盲検、ランダム化比較試験

⇛ デクスメデトミジンによる鎮静がプロポフォールによる鎮静よりも 急性脳機能障害(acute brain dysfunction)を伴わない日数を 増加させるというエビデンスは得られなかった。

・最近では、人工呼吸管理の重症成人の多くは鎮静剤を必要としない ことが示唆されているが、本試験では、特に重症度、ARDSのリスク が高く、継続的な鎮静の必要性が高い敗血症の成人が登録された。

Lancet. 2010 Feb 6;375(9713):475-80.

PMID: 20116842 ⁵⁵

Discussion

・デクスメデトミジンが優れた抗炎症効果を発揮する可能性が あることを考慮すると、感染症患者において、

デクスメデトミジンとGABA受容体作動性鎮静剤(プロポフォール) との間に有意な違いがあることが推測されたが、

患者の転帰に実質的な影響を与えていないようだ。

⇛ 本研究は、敗血症の有無にかかわらず、人工呼吸を必要とする 成人で継続的な鎮静が必要な場合には、軽い鎮静に

デクスメデトミジンまたはプロポフォールを使用することを

推奨するPADISガイドライン(2018)を強く補強するものである。

Discussion

本研究はデクスメデトミジンとプロポフォールを比較した他の試験 に基づいている。

・より厳密な試験鎮静薬の盲検化

・より厳密な鎮静剤グループ間の分離

・浅鎮静の厳格な遵守

・ABCDEバンドルへの高い遵守

の利点があり、先行研究よりも信頼性が高い。

57

P 人工呼吸器管理を要する敗血症患者

I デクスメデトミジンによる鎮静

C プロポフォールやミダゾラムによる鎮静

O ^{28日間での死亡率}

DESIRE trial

●KawazoeらのDESIRE trial

・著者らは、デクスメデトミジンを使用しても、

せん妄や昏睡がなかった日数、ventilator-freeの日数、

28日目の死亡率に有意差は認められなかったことを報告した。

1日以上の試験日で、

・デクスメデトミジン群の29％がプロポフォールを投与された。

（今回のstudyのクロスオーバー率のほぼ3倍）

・最大21％の患者でミダゾラムが投与された。

⇛ 死亡率の差を言及するには力不足であったと考えられる。

Discussion

59

JAMA. 2017 Apr 4;317(13):1321-1328. PMID: 28322414

P 人工呼吸器管理を要する重症患者

I デクスメデトミジン単剤、あるいは主とした鎮静

C プロポフォールやミダゾラムによる従来の鎮静

O ^{90日死亡率}

SPICEⅢ trial

●ShehabiらのSPICEⅢ

・28日目のせん妄や昏睡がなかった日数、

28日目のventilator-freeの日数、90日目の死亡、

180日目の死亡について、

群間で有意差は認めなかった。

・デクスメデトミジン群のほとんどの患者（86％）が

プロポフォールを中央値で2.0日、23％がミダゾラムを 中央値で0.5日投与された。

⇛ 群間の分離がないため、結果の解釈に限界がある。

Discussion

N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2506-2517. PMID: 3111238061

Discussion

・本研究では、14％の患者でunmaskingが発生し、

10％の患者でクロスオーバーが発生したが、先行研究と比較して低い。

⇛ より厳密に、デクスメデトミジンとプロポフォールを 比較できており、より明確な結論を得ることができた。

・敗血症患者には、デクスメデトミジンの抗炎症作用により、

デクスメデトミジンの方がより有益である可能性が高い。

⇛ 敗血症ではない患者に対するデクスメデトミジンの治療成績が

Discussion

重症患者のケアで関心が高まっている、退院後の

・認知機能障害(cognitive impairment)

・機能障害(functional impairment)

・生活の質の低下(decline in quality of life)

の予防について。

●先行研究である、SPICEⅢ：

180日後の認知機能とQOLのスコアが、

デクスメデトミジン群と対照群(プロポフォール、ミダゾラム)で同等であった。

⇛ 本研究の追跡率の高さを考慮すると、現在推奨されている鎮静法を 使用した場合、鎮静法の選択は生存者の転帰に影響を与えない

ことを、より支持する結果となった。

63

Limitations

・低用量の鎮静薬とオピオイドを併用して浅鎮静を行っている。

⇛ 鎮静方法の変更や、鎮静法の必要性に影響を 及ぼしている可能性がある。

・同様の鎮静研究に比べれば少ないが、鎮静剤使用の

クロスコンタミネーションがあり、また低用量の抗精神病薬の 使用を含むレスキュープロトコールを有していた。

・試験薬は、患者がエントリーしてから中央値で22時間後に

開始されたため、転帰に影響を与える力が限られていた可能性がある。

Limitations

・予想よりも登録数のペースが遅く、サンプルサイズの調整が

必要となったが、関心のある質問を研究するのに十分なPowerを 持っていた。

・いくらかの登録除外理由の中で、主治医が登録を拒否する理由が 曖昧であったり、患者（またはその代理人）が試験への登録に 同意しなかったことに起因するものがあり、

結果に影響を与える可能性がある。

※pfizer社が治験薬を提供。ただし、studyの設計や実施、データ分析、現行の執筆 などには関与せず。

65

Conclusion

浅鎮静人工呼吸管理下の重症敗血症成人において、

「急性脳機能障害のない日数」、

「ventilator-freeの日数」、「90日死亡率」、

「6ヵ月時点での認知機能」について、

デクスメデトミジンは、プロポフォールよりも

優れた転帰をもたらさなかった。

私見

67

本研究の評価

●内的妥当性

・ランダム割付されている 群間の差はほぼなし

・Intention-to-treat解析。

・盲検化：研究者、臨床医(ベッドサイドナースを除く)、患者、

家族はグループ分けがわからない状態。

14%でunmaskingあり。

・登録数は引き下げられたが、Primary outcomeのpower:80%

●外的妥当性

私見

・国内ではICUにおいて、一般的に持続投与で用いられる鎮静薬は 特殊な状況を除いて、

プロポフォール、デクスメデトミジン、ミダゾラムの 3種類のみである。

・PADISのガイドライン通り、当施設においても、ミダゾラムを

避けてデクスメデトミジン、もしくはプロポフォールを使用している。

しかし、実際は併用することも多い。

・フェンタニルの使用量は日本より多い印象。

69

私見

・日常臨床としてはこれまで通り、現在までの様々な報告を基に、

患者のバイタルサイン(血圧、脈拍など)、せん妄の有無、

疼痛の有無、アレルギー、薬剤の作用発現時間、

などを総合的に考慮して、選択していくことになる。

現在のプラクティスに変更はない。

・本研究は、浅鎮静(RASS-2~0)での比較なので、 DexとPropの 使用量は多くない。投与量が少なく、差が出ない可能性が

あるのではないか。