molbio 20111012 2 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

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第１回 ０章 遺伝子

あ 出 ＆／＇

ン 遺伝子 療革命

日紫喜 光良

基礎 子生物学 2011.10.11

章 概要＆／＇

• ^ン

– ^{嚢胞性線維症}

• ^{遺伝 原則 ワ}

– ^{二倍体/劣性遺伝疾患 /優性 遺} 伝疾患 _/ 完全浸透 _/多 遺伝 子性

• ^{単一遺伝子 変異 病気}

– DNA^{配列 ／箇所 欠落 嚢胞性} 線維症

– ^{疾患 重症度 疾患遺伝子 変異} 他 遺伝子 作用 決

– ^{疾患 重症度 環境 変} わ

• ^{遺伝子 発見 治療 ？}

– ^{遺伝子 治 ＆遺伝子治療＇} 困

– ^{原因遺伝子 わ ば}

• ^{食生活 命 救う あ}

– ^{ニ ン尿症}

– ^{新生児 ニン 検査}

– ^専用食

• ^{別 目的 薬 助 あ}

– ^{ン症候群 ン}

• ^{ン TGF-}β^{隔 機能}

• TGF-β ^{容体/ 細胞} 増殖

– ^{サ ン＆日本 商品}

ニュ ン＇

• ^{高血圧 薬}← ^ン

ン ン_II ／型 容体_(AT1R)阻害 薬

• AT1R ^TGF-β 関係

日

3

章 概要＆０＇

• ^{遺伝病 ニン}

– ^{現行 新生児}

ニン う発展

– ^{子供 う ッ}

保因者

ニン 検討 う

• ^{＝サッ 病}

• ^{嚢胞性線維症}

• ^{脊髄性筋萎縮症}

• ^{脆弱 X 症候群}

– X^{染色体連鎖遺伝}

• ^{母体 ニン}

– ^{胎児 染色体異常}

ニン _DNA 検査

入

• ^{出生前診断}

– ^{絨毛 / 羊水穿刺}

– ^{染色体検査 DNA 検査}

入

• ^{着床前遺伝子診断}

– ^{行 過 懸念}

– DNA ^{検査 望 い 子}

得 ほ 役 立

い 注意

– ^{特殊 目的 例}

嚢胞性線維症

• ^{嚢胞性線維症 特定 泌腺 異常 泌物}

産生 組織や器官 特 肺や消化管

損傷 遺伝性疾患

• ^{嚢胞性線維症 米国 白人 死 至 最}

多い遺伝性疾患 病気 白人 乳児

約 ₃₃₀₀ 人 ₁ 人 黒人 乳児 約 ₁ 万 ₅₃₀₀ 人 ₁

人 割合 発症 人

嚢胞性線維症 性別 関係 う

発症

＆ ニュ 家庭 ＇

5

罹患臓器 症状 例

＆図 ニュ 家庭 ＇

消化酵素 泌 全

腸閉塞

粘性 あ 泌物 感染症

や

汗 中 塩化物 濃度 高

遺伝 原則 ワ

• ^{原書 ョン： DOMINANT,}

RESSESIVE, AND ALL THAT ( ^{優性 劣勢}

＇ 前半

• ^{／ 遺伝子 変異 発病 予測 疾}

患＆単一遺伝子疾患 あ い ン 遺

伝疾患 いう＇ 理解 概念

– ^{嚢胞性線維症}

– ^{鎌状赤血球症}

– ^{ン ン ン病}

7

染色体

• ^{細胞 裂 際 顕微鏡 見え}

– ^{例： ョ ョ 唾液腺}

– ^{染色体 数 46 本 あ わ}

うや ₁₉₅₆ 年

• DNA ^{ン ン 質 複合体}

– DNA ^{ン 巻 付 別 ン 質}

ン い

• ^{＆ 体細胞＇：２６本}

– ^{常染色体：００対 ＆２２本＇}

– ^{性染色体：０本 ＆男性： XY 女性： XX)}

遺伝 原則 ワ

＆補足＇ 染色体数 明 過程

• Clare O'Connor "Human Chromosome Number"

– Cytologists had been studying chromosome behavior

since the late 19th century. Why did it take until 1956

to figure out the correct human chromosome number,

thanks to Joe Hin Tjio and Albert Levan?

– http://www.nature.com/scitable/topicpage/human-

chromosome-number-294

• ^{細胞や染色体 処理 改善 染色体 広 見}

や

• ^{ン 用い 細胞 裂 中期} (metaphase)

停 術 入

9

二倍体

• ^{父母 由来}

染色体 ０ ッ 持

い 細胞 生物

– ^{場合 生殖細胞以}

外 細胞 二倍

体 ₂₃ 対 染色体

持 い

– ^{生殖細胞＆精子}

卵子＇ ／ ッ 染色

体 い 一倍体

あ

遺伝 原則 ワ

染色体＆父由来＇ 遺伝子

遺伝子

染色体＆母由来＇

... 私 一人ひ DNA 指

示書 ＆ほ ＇遺

伝子 ０ ＆０ ＇

い _… ＆ ₅₄ 頁＇

例外：男性 性染色体

X ^染色体 Y ^染色体

＆＇内 原文_pp25 訳出 "almost all"

"two copies"

劣性遺伝

• ^劣性 "ressesive" ^{一方 変異 ０ ョン} "version"

遺伝子間 関係 表現 用語 ひ

• ^{／ ョン 遺伝子＆父 あ い 母 ＇}

allele ^{＆あ い 対立遺伝子＇ いう}

– ^{語源 ャ語} αλληλος (allelos) ^{＆ ＇＝ 互い "each}

other" ^別

– ^{変異 い 常 一 allele あ}

– ^{最近 遺伝子 限 DNA あ 間 互い 異 い い}

配列 いう あ

• ^{変異 ０ い ＆ 両親}

わ い ＇発症 い疾患 劣性遺伝疾患 いう

• ^{疾患 い形質＆特徴 性質＇ 関 劣性 形}

11

劣性遺伝疾患 発症

女性 非発症 男性 非発症

女性 発症

男性 発症

染色体

D ^{＆ 常 ＇}

染色体

d ^{＆変異 ＇}

父母 あ

遺伝子

組 合わ

Dd 保因者

Dd 保因者

DD

非保因者

Dd 保因者

Dd 保因者

dd 発症

う

組 合わ

保因者 あ

優性遺伝

• ^優性 "dominant" ^{一方 変異 ０}

ョン "version" ^{遺伝子間 関係 表現}

用語 ひ

• ^{変異 1 ＆}

方 親 えば＇発症 十

あ 疾患 優性遺伝疾患 いう

• ^{疾患 い形質＆特徴 性質＇ 関}

優性 形質 あ わ いう

13

優性遺伝疾患 発症

染色体

D ^{＆ 常 ＇}

染色体

d ^{＆変異 ＇}

方 親

遺伝子

組 合わ

DD 常

Dd 発症

DD 常

Dd 発症

DD 常

dd 発症

う

組 合わ

発症 D ^{＆ 常 ＇} 染色体

染色体

D ^{＆ 常 ＇}

う 方 親

遺伝子

組 合わ

完全浸透

• ^{病気 う}

特定 遺伝子

い 必

病気 い

– BRCA1 ^{遺伝子 変異}

有 女性 一生

う

• ^{乳 発症}

約 _80%

• ^{卵巣 発症}

約 _50% あ

大半 遺伝子

病態 親 子

継 ほ 単純

い ＆ ₅₅ 頁＇

15

多遺伝子性 "polygenic"

• ^{あ 病気 複数 遺伝子}

関 い

• ^{遺伝子 非常 い}

• ^発症

– ^{遺伝子 変異 組 合わ}

– ^{環境 刺激 必要}

単一遺伝子 変異 病気

• ^{原書 ョン} "DOMINANT, RESSESIVE,

AND ALL THAT" ^{割 後半}

• ^{代表的 劣性遺伝疾患 あ 嚢胞性線維症 例}

– ^{情報 時 疾患 遺伝子}

場所 特定 遺伝子 ッ ン ほ

困

– ^{遺伝子 変異 疾患 ひ ほ ン}

質 変異

– ^{遺伝病 重症度 変異 他 他 遺伝子 作用}

関係 い 場合 あ

– ^{遺伝病患者 生存 高 対症療法や環境 重}

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情報以前 ＆単一＇遺伝子 ッ ン

＆／＇ 索

近親婚 多い家系 遺伝様式

推定

嚢胞性線維症 場合

＆／＇劣性 ＆０＇ 単一遺伝子

DNA ^{制限酵素 時 部}

変異 異 長 断

利用

病気 あ

強 相関 _DNA 特徴

例えば 制限酵素

時 _DNA断 長

／箇所 い配列 長 変異

制限酵素 _PCR

異 長 _DNA 断

利用

地図 必要 地図 作

索

例：Tsui LC et al. Cystic fibrosis

locus defined by a genetically linked polymorphic DNA marker. Science. 1985 Nov 29;230(4729):1054-7.

単一遺伝子 変異 疾患

わ 重要 情報

情報以後 既知

ッ

理想的

… ^{劣性遺伝 いう}

病気 子供

嚢胞性線維症 関係 遺伝

子 ０ ッ あ 母親

父親 ／ ッ い

… ^{＆ 59 頁＇}

関係 遺伝子 関係

配列 替え

親＆保因者＇ 子＆患者＇ 必

DNA ^配列

断 増幅 電気泳動 ‥

親 ^子

陰極側

う長 _DNA断 電

気泳動 ＆_DNA

19

理想的 い 疾患変異遺伝子

近 あ

親＆保因者＇ DNA ^配列

子＆患者＇

親 ^子

い い

親 ^子

減数 裂時 組換え

新 い染色体

患者 必

０ ッ 出 わ い

＆部 的 ＇ 地図 作成

断 ベ ＆

＇ 入

ン 増殖 制限酵素

断 長 断部

置関係 推定

＆ ：ベ 組 込

断 解析結果 ：

あ 部 特定 ＇

21

情報以前 遺伝子 ッ ン

＆０＇疾患遺伝子 含 短い _DNA 断 得

200^万塩基対

DNA^{断 ン化}

ン化 断 両端 配列

ン化

／．．万個 い ＆！＇ ン い い

良い 乗 比較的短い＆₁₀万塩基対

い ＇_DNA断 見

Collins FS, Drumm ML, Cole JL, Lockwood WK, Vande Woude GF, Iannuzzi MC.Construction of a general human chromosome jumping library, with application to cystic fibrosis.Science. 1987 Feb 27;235(4792):1046-9

い い良 い

中 疾患遺伝子 _…

い い良 い

情報以後 ッ

大幅 簡略化

情報以前 遺伝子 ッ ン

＆１＇遺伝子 ニン

汗腺細胞 _mRNA 抽出

→cDNA ^{＆ mRNA 相補的 DNA 配列 ン＇ 作成}

→ ^{疾患遺伝子 cDNA 疾患遺伝子 含 配列}

ョン

Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R,

Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, et al.

Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and

characterization of complementary DNA.

情報以後 ン ュ

DNA^{配列 検索}

23

遺伝子 転写 _mRNA 配列

解明

＆以 略＇

サン 法 用い

DNA ^ンサ

cDNA ^塩基配列

解

嚢胞性線維症 変異 発見

Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z,

Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, et al. Identification of the cystic fibrosis

左図 常 配

列 _(T16)

CTT ^{いう塩基配}

列 患者 配列

＆ _C16 ＇

い

25

発見 診断

Figure 1 Detection of the Three-Base Deletion

Causing Cystic Fibrosis with the Use of DNA Amplification and Allele- Specific Oligonucleotides.

Lemna WK, Feldman GL, Kerem B, Fernbach SD, Zevkovich EP, O'Brien WE, Riordan JR, Collins FS, Tsui LC, Beaudet AL.

Mutation Analysis for Heterozygote Detection and the Prenatal Diagnosis of Cystic Fibrosis

N Engl J Med 1990; 322:291-296 常

変異

図 患者 変異

０ ッ 注目

別 遺伝子 修飾

遺伝子 肺機能 感染 栄養状態 関係 う

知見

27

環境要因＆ 学 入 発 含 ＇

Barr HL, Britton J, Smyth AR, Fogarty AW. Association between

socioeconomic status, sex, and age at death from cystic fibrosis in England and Wales (1959 to 2008): cross sectional study. BMJ 2011; 343:d4662

ン ン

嚢

胞性線維症患者

死亡年齢 中

央値

… ^{学 入 発}

患者 いい

環境

… ^{＆ 63 頁＇}