PDF ヘプセラ 製品基本情報｜HealthGSKjp

2017 7 ^{改訂 第}9

日 標準商品 類番号 ₈₇₆₂₅

薬品 ンタ ュ

日 病院薬剤師会 _IF記載要領 ₂₀₁₃ 準 作成

剤 形 素錠

製 剤 規 制 分

劇薬 処方箋 薬品

注意 師等 処方箋 使用

規 格 含 量

1^錠中 10mg

5.45mg ^含

一 般

和 _JAN

洋 adefovir pivoxil JAN 製 造 販 売 承 認 年 日

薬 価 基 準 載

売 年 日

製 造 販 売 承 認 日 _{2004 10 22}日 薬 価 準 載 日 _{2004 12 8}日 発 売 日 _{2004 12 8}日 開 製造販売 輸入

提 携 販 売 会 社

製造販売元 ン株式会社

薬情報担当者 連絡先

問 い 合 わ せ 窓 口

ン株式会社 ン

TEL 0120-561-007 9:00^～17:45/^{土日 日 び当社休業日 除く} FAX 0120-561-047 24^{時間 付}

療関 者 け http://jp.gsk.com

IF 2017 5 ^{改訂 添付文書 記載 改訂}

新 添付文書情報 薬品 療機器情報提供 http://www.pmda.go.jp/ ^確認く い

IF ^{利用 手引 概要}

―日 病院薬剤師会―

1 薬品 ンタ ュ 作成 経緯

療用 薬品 的 要約情報 療用 薬品添付文書 以 添付文書 略

あ 療現場 師 薬剤師等 療従 者 日常業務 必要 薬品 適 使用情報 活

用 添付文書 記載 情報 裏付け 更 情報 必要 場合 あ

療現場 当 薬品 い 製薬企業 薬情報担当者等 情報 追加請 や質疑

情報 補完 対処 い 必要 情報 網羅的 入手 情報

ン ュ 誕生

昭和₆₃ 日 病院薬剤師会 以 日病薬 略 学術第₂ 委員会 薬品 ン ュ

以 _IF 略 置付け並び _IF記載様式 策定 療従 者

け並び 患者 け 薬品情報 変化 け 成_{10 9} 日病薬学術第₃ 委員 会 い _IF記載要領 改訂 行わ

更 ₁₀ 経過 薬品情報 創 手 あ 製薬企業 使い手 あ 療現場 薬剤師

方 薬 療環境 大 く変化 け 成_{20 9} 日病薬 薬情報

委員会 い _IF記載要領₂₀₀₈ 策定

IF^記載要領2008 IF ^{紙媒体 冊子 提供 方式} PDF^{等 電磁的}

提供 _e-IF 原則 変更 あわ 添付文書 い 効能

効果 追加 警告 禁 要 的注意 改訂 改訂 あ 場合 改訂

追加 新 _e-IF 提供

新 _e-IF 薬品 療機器総合機構 薬品情報提供

http://www.pmda.go.jp/ ^{一括 入手可能 い 日 病院薬剤師会} e-IF

掲載 薬品情報提供 公的 あ 配慮 薬価 準 載

あわ _e-IF 情報 検討 組織 設置 個々 _IF 添付文書 補完 適 使用情報 適 審査 検討

2008 4^{回 ン ュ 検討会 開催 中 指摘 項 再評価}

製薬企業 師 薬剤師等 効率 良い情報源 考え

般 _IF記載要領 一部改訂 行い_IF記載要領₂₀₁₃ 公表 遀び

「 ．位

IF ^{添付文書等 情報 補完 薬剤師等 療従 者 日常業務 必要 薬}

品 品質管理 情報 処方設計 情報 調剤 情報 薬品 適 使用

情報 薬学的 患者 情報等 集約 総合的 個 薬品解説書

日病薬 記載要領 策定 薬剤師等 当 薬品 製薬企業 作成 び提供 依 い 学術資料 置付け

薬 法 製薬企業機密等 関わ 製薬企業 製剤努力 無効 び

薬剤師自 評価 断 提供 項等 _IF 記載 項 い 言い換え 製

薬企業 提供 _IF 薬剤師自 評価 断 臨床適応 必要 補完

いう認識 持 前提 い

［．位 様式］

規格 _A4 横書 原則 ₉ ン 以 体 表 除く 記載 一

IF^{記載要領 作成 各項目 ッ 体 記載}

表紙 記載 統一 表紙 け 日病薬作成 _IF利用 手引 概要 全文 記載 2

［．位 作成］

IF ^{原則 製剤 投 経路 内用剤 注射剤 外用剤 作成} IF ^{記載 項目 び配列 日病薬 策定} IF^{記載要領 準} 添付文書 内容 補完 _IF 主 沿 必要 情報 記載

製薬企業 機密等 関 製薬企業 製剤努力 無効 び薬剤師

療従 者自 評価 断 提供 項 い 記載 い

薬品 ン ュ 記載要領₂₀₁₃ 以 _IF記載要領₂₀₁₃ 略

作成 _IF 電子媒体 提供 必要 応 薬剤師 電子媒体 _PDF

使用 企業 製 必須 い

［．位 行］

IF^記載要領2013 ^成25 10 ^{以降 承認 新 薬品 適用} 記以外 薬品 い _IF記載要領₂₀₁₃ 作成 提供 強 い

使用 注意 改訂 再審査結果 再評価結果 臨床再評価 公表 時 並び 適

応症 大等 記載 内容 大 く変わ 場合 _IF 改訂

」 ．位 利用 あた

IF^記載要領2013 ^い PDF ^{電子媒体 提供 い}

情報 利用 薬剤師 電子媒体 利用 原則 あ

電子媒体 _IF い 薬品 療機器総合機構 薬品 療機器情報提供

掲載場 設定 い

製薬企業 薬品 ン ュ 作成 手引 従 作成 提供 _IF

原 踏 え 療現場 足 い 情報や_IF作成時 記載 い情報等 い 製薬企

業 _MR等 ン ュ 薬剤師等自 内容 実 _IF 利用性 高 必要

あ 随時改訂 使用 注意等 関 項 関 _IF 改訂

間 当 薬品 製薬企業 提供 添付文書や 知 文書等 あ い 薬品 療機

器情報配信 等 薬剤師等自 整備 _IF 使用 あ 新

添付文書 薬品 療機器情報提供 確認

適 使用や安全性 確保 記載 い 臨床成績 や 主 外国 発売

状況 関 項目等 承認 項 関わ あ 扱い 十 留意 あ

4 利用 し 留意

IF ^{薬剤師等 日常業務 い い 薬品情報源 活用}

い 薬 法や 療用 薬品 ョン 等 規 製薬企業

薬品情報 提供 範 自 限界 あ _IF 日病薬 記載要領 け 当

薬品 製薬企業 作成 提供 あ 記載 表現 約 け 得

い 認識 け い

製薬企業 _IF あく 添付文書 補完 情報資材 あ ン ッ

公開等 踏 え 薬 法 広告規 抵触 い う留意 作成 い 理解

情報 活用 必要 あ _{2013 4} 改訂

目

概要 関す 項目 ··· 1

1 開 経緯 ··· 1

「 製品 治療学的 製剤学的特性 ··· 1

称 関す 項目 ··· 」 1 販売 ··· 」 1 和 ··· 」 「 洋 ··· 」 」 称 由来 ··· 」 「 一般 ··· 」 1 和 命 法 ··· 」 「 洋 命 法 ··· 」 」 ··· 」 」 構造式又 示性式 ··· 」 4 分子式及び分子量 ··· 」 5 化学 命 法 ··· 」 6 用 、 、略号、記号番号 ··· 4

7 （A満 録番号 ··· 4

効成分 関す 項目 ··· 5

1 物理化学的性質 ··· 5

1 外観 性状 ··· 5

「 溶解性 ··· 5

」 吸 性 ··· 5

4 融 分解 、沸 、凝固 ··· 5

5 酸塩基解離定数 ··· 5

6 分配係数 ··· 5

7 そ 他 主 示性値 ··· 5

「 効成分 各種条件 おけ 安定性 ·· 6

」 効成分 確認試験法 ··· 6

4 効成分 定量法 ··· 6

製剤 関す 項目 ··· 7

1 剤形 ··· 7

1 剤形 、外観及び性状 ··· 7

「 製剤 物性 ··· 7

」 識 コ ··· 7

4 p－、洙透圧比、粘度、比重、 無菌 旨及び安定 p－ 域等 ··· 7

「 製剤 組成 ··· 7

1 効成分 活性成分 含量 ··· 7

「 添加物 ··· 7

」 そ 他 ··· 7

」 懸濁剤、乳剤 分散性 対す 注意 ···· 7

4 製剤 各種条件 おけ 安定性 ··· 8

5 調製法及び溶解後 安定性 ··· 9

6 他剤 配合変化 物理化学的変化 · 10 7 溶出性 ··· 10

8 生物学的試験法 ··· 10

1」 注意 必要 容器 外観 特殊 容器 関す 情報 ··· 10

14 そ 他 ··· 10

治療 関す 項目 ··· 11

1 効能又 効果 ··· 11

「 用法及び用量 ··· 1」

」 臨床成績 ··· 15

1 臨床 タ ッ ··· 15

「 臨床効果 ··· 15

」 臨床薬理試験··· 18

4 探索的試験 ··· 18

5 検証的試験 ··· 19

6 治療的使用 ··· 19

薬効薬理 関す 項目 ··· 「0

1 薬理学的 関連あ 化合物 又 化合物群 ··· 「0

「 薬理作用 ··· 「0

1 作用部 作用機序 ··· 「0

「 薬効 裏付け 試験成績 ··· 「0

」 作用 現時間 持続時間 ··· 「「 薬物動態 関す 項目 ··· 「」 1 血中濃度 推移 測定法 ··· 「」 1 治療 効 血中濃度 ··· 「」 「 最高血中濃度到達時間 ··· 「」 」 臨床試験 確認さ た血中濃度 ··· 「」 4 中毒域 ··· 「6

5 食事 併用薬 影響 ··· 「6

6 母集団 ポ ュ ョン 解析 明した薬物体内動態変動 要因 ··· 「7

「 薬物速度論的 タ ··· 「7

1 解析方法 ··· 「7

「 吸 速度定数··· 「7

」 ··· 「7

4 消失速度定数··· 「7

5 ン ··· 「7

6 分 容積 ··· 「7

7 血漿蛋白結合率 ··· 「7

」 吸 ··· 「7

4 分 ··· 「7

1 血液 脳関門通過性 ··· 「7

「 血液 胎盤関門通過性 ··· 「8

」 乳 移行性 ··· 「8

4 髄液 移行性 ··· 「8

5 そ 他 組織 移行性 ··· 「8

5 代謝 ··· 「8

4 代謝物 活性 無及び比率 ··· 「8

5 活性代謝物 速度論的 タ ·· 「8

6 排泄 ··· 「9

1 排泄部 及び経路 ··· 「9

「 排泄率 ··· 「9

」 排泄速度 ··· 「9

7 ン ポ タ 関す 情報 ··· 「9

8 透析等 除去率 ··· 「9

安全性 使用 注意等 関す 項目 ·· 」1

1 警告内容 そ 理由 ··· 」1

「 禁忌内容 そ 理由 原則禁忌 含 ··· 」1

」 効能又 効果 関連す 使用 注意 そ 理由 ··· 」1

4 用法及び用量 関連す 使用 注意 そ 理由 ··· 」1

5 慎重投 内容 そ 理由 ··· 」「 6 重要 基 的注意 そ 理由及び処置 方法 ··· 」「 7 相互作用 ··· 」4

1 併用禁忌 そ 理由 ··· 」4

「 併用注意 そ 理由 ··· 」4

8 副作用 ··· 」7

1 副作用 概要 ··· 」7

「 重大 副作用 初期症状 ··· 」7

」 そ 他 副作用 ··· 」9

4 項目 副作用 現頻度及び 臨床検査値異常一覧 ··· 40

5 基礎疾患、合併症、重症度及び 手術 無等背景 副作用 現頻度 ··· 41

6 薬物 対す 注意及び 試験法 ··· 41

9 高齢者 投 ··· 41

10 妊婦、産婦、授乳婦等 投 ··· 4「

11 小児等 投 ··· 4「

1「 臨床検査結果 及ぼす影響 ··· 4」

1」 過量投 ··· 4」

14 適用 注意 ··· 4」

15 そ 他 注意 ··· 4」

16 そ 他 ··· 44

非臨床試験 関す 項目 ··· 45

1 薬理試験 ··· 45

1 薬効薬理試験 ··· 45

「 副 的薬理試験 ··· 45

」 安全性薬理試験 ··· 45

4 そ 他 薬理試験 ··· 45

「 毒性試験 ··· 45

1 単回投 毒性試験 ··· 45

「 復投 毒性試験 ··· 46

」 生殖 生毒性試験 ··· 47

4 そ 他 特殊毒性 ··· 47

管理的事項 関す 項目 ··· 48

1 規制 分 ··· 48

「 効期間又 使用期限 ··· 48

」 貯法 保存条件 ··· 48

4 薬剤 扱い 注意 ··· 48

1 薬局 扱い 留意 い ··· 48

「 薬剤交付時 扱い い 患者等 留意す 必須事項等 ··· 48

」 調剤時 留意 い ··· 48

5 承認条件等 ··· 48

6 包装 ··· 48

7 容器 材質 ··· 48

8 一成分 効薬··· 48

9 国 誕生年 日 ··· 49

10 製造販売承認年 日及び承認番号 ··· 49

11 薬価基準 載年 日 ··· 49

1「 効能又 効果追加、用法及び用量変更 追加等 年 日及びそ 内容 ··· 49

1」 再審査結果、再評価結果公表年 日 及びそ 内容 ··· 49

14 再審査期間 ··· 49

15 投薬期間制限 薬品 関す 情報 ··· 49

16 各種コ ··· 49

17 保険給付 注意··· 49

文献 ··· 50

1 引用文献 ··· 50

「 そ 他 参考文献··· 50

参考資料 ··· 51

1 主 外国 売状況 ··· 51

「 洘外 おけ 臨床支援情報 ··· 5」

1 妊婦 関す 洘外情報 ··· 5」

「 小児等 関す 記載 ··· 5」

備考 ··· 55

そ 他 関連資料 ··· 55

概要 関す 項目

1 開 経緯

ADV ^{幅広い 活性 示 ン 誘 体 系逆}

転写酵素阻害剤 あ 経口吸 率 改善 入 ッ

あ

1986 Clercq ^{発見 遺伝子 複製 逆転写酵素} DNA

必要 免疫 全 _HIV

強い 活性 示 経口吸 率 _{1992 Starrett} 経口

吸 率 改善 改良 剤 合成

米国Gilead Sciences^{社 剤 開発 関 ン 得} HIV^{感染症治療薬} B^型肝炎 HBV ^{薬 開発 開始} HIV ^{感染症治療薬 当初} 120mg/^{日 投 開発試}

験 行わ 長期投 近 管 害 生 ₁日用 _60mg 変更 開発 行

1999 FDA ^{承認申請 行わ} FDA advisory committee ^{い 回 ッ}

い 断 社 _HIV感染症治療薬 開発 断念

一方 _HBV 対 ₁₉₉₄ 開発 行わ 米国 優 審査 Priority Review ^審査 2002 9 ^{承認 い 欧州} 2003 3 ^{承認 い}

い 承認 い

2002 4 GlaxoSmithKline^{社 他 地域 米 け 剤}

開発 販売 関 ン Gilead Sciences^{社 得 以} B^{型肝炎治療薬 開発 逭}

い 地域 _{2003 6} ン ₇ 香港 _B型慢性肝炎 適応症

承認 国内 い _{2004 2} 申請 優 審査 ₁₀ 承認

剤 治療例 対象 投 臨床試験 実施 効性 び安全性

確認 _{2008 9} 投 効能 効果 用法 用 変更 承認

「 製品 治療学的 製剤学的特性

1 ^{郿 製剤新規投 患者} B^{型肝炎 対 ン 等 活性 示}

治療 関 項目 ₃ 臨床成績 ₂ 臨床効果 項参照

2 ^{ン 対 感 性} B^型肝炎 YMDD^{変異 対 活}

性 示 _{in vitro}

薬効薬理 関 項目 ₂ 薬理作用 ₂ 薬効 裏付け 試験成績 項参照

3 ^効果 B^{型慢性肝炎} B^{型肝硬変患者 く} HBV-

DNA ^{減少 肝機能} ALT GPT ^改善

治療 関 項目 ₁ 効能 効果 項参照 4 ^安全性

ン 併用 け 承認時 調査症例 ₃₆例中 ₄例 _11.1％ 臨床検査値異常 含 作用 報告 内訳 悪心₁例 _2.8％ 背部痛₁例 _2.8％ _{-N D}

増加₁例 _2.8％ _Al-P増加₁例 _2.8％ あ 承認時 承認時 調査症例₃₆例 う 長

期 長₉₂逬 投 ₃₄例中 ン減少 中 ₂ ン増加 ン

増加 各₁例 _2.9％ 報告

剤 投 け 承認時 調査症例₅₂例中 ₄例 _7.7％ 臨床検査値異常 含 作用 報

概要 関す 項目

大 作用 腎 全 ン 症候群等 度 腎機能 害 骨軟化症 骨 乳郿

び脂肪沈着 度 肝腫大 脂肪肝 報告 い

Ⅷ 安全性 使用 注意等 関 項目 ₈ 作用 ₂ 大 作用 初期症状 項参照

称 関す 項目

1 販売

1 和

®

錠₁₀

「 洋

Hepsera^® Tablets10

」 称 由来 当資料

「 一般

1 和 命 法

JAN

「 洋 命 法 adefovir pivoxil JAN adefovir INN

」

薬 _-vir ン郿誘 体 _-fovir

」 構造式又 示性式

4 分子式及び分子量

子式 _C20H32N5O8P 子 _501.47

称 関す 項目

6 用 、 、略号、記号番号

GS-840 GS-0840 Preveron ADV PMEA-bis-POM

7 （A満 録番号 142340-99-6

効成分 関す 項目

1 物理化学的性質

1 外観 性状

白色～ 黄白色 結晶性 粉

「 溶解性

各種溶媒 対す 溶解性 室温

溶媒 溶解濃度 _mg/mL 溶解性

ン ＞₁₀₀₀ 極 溶けや い

N, N- ^＞1000 ^{極 溶けや い}

ン ₄₀₇ 溶けや い

376 ^{溶けや い}

酢郿 ₂₁₆ 溶けや い

206 ^{溶けや い}

2- 145 ^{溶けや い}

酢郿_{2- 62} やや溶けや い

50 ^{やや溶けや い}

-n- 0.3 ^{極 溶け くい}

ン _0.01 溶け い

各種 p－ 水溶液 対す 溶解性 室温

溶媒 溶解濃度 _mg/mL 溶解性

pH 2.0 0.1mol/L^塩郿 19 ^{やや溶け くい} pH 3.6 0.01mol/L ^{ン郿緩衝液} 1.0 ^{極 溶け くい}

pH 7.2 ^{脱 ン水} 0.4 ^{極 溶け くい}

」 吸 性

25^{℃ 温度条件 相対 度}11 26 31 53 65 75 81 ^び94^％ 30^{日間保 相対 度}

65^{％以 吸 性 認} 75^{％以 吸 吸 潮解 認}

4 融 分解 、沸 、凝固 融 ₉₅～₁₀₂℃

5 酸塩基解離定数 pKa=3.7

6 分配係数

室温 け _1- ン郿緩衝液 _{pH 7} 配 数 _{log P 1.91} 7 そ 他 主 示性値

当資料

効成分 関す 項目

「 効成分 各種条件 おけ 安定性

安定性試験成績 概略

試験 保 条件 保 形態 保 期間 測定項目 結果

長期保

試 験

5^℃

PE^袋1

HDPE ² 密栓

3 6 9 12 18 24 36^ヵ

性状 水 含 類縁物質 粉 _X線

示差走査熱 測定

含 類縁

物質 増加 見 規格内 あ

加速試験

25^℃ 60^％RH

PE^袋1

HDPE ² 密栓

1 3 6^ヵ

含 _95.7

～_99.6％_/6ヵ 類 縁 物 質 増 加

0.5^～2.8^％/6^ヵ 水 増加 見

規格内 あ

苛 郾 試 験

温度

30^℃ 60^％RH

PE^袋1

HDPE ² 密栓

1 3 6^ヵ

塊状 変化 含 _29.0％ /6^ヵ

類縁物質増加 23.1^％/6^ヵ

度

25^℃60^％RH 30^℃60^％RH

PE^袋1

HDPE ² 開

1 3 6^ヵ

含 類縁物

質増加 見 規格内 あ 白色蛍

ン

PE^{袋 曝} 1 3 6^{ヵ 3 変化}

昼 色蛍 ン

皿

曝 遮

3^{逬間4 変化}

1 PE^{袋 ン袋 ッ}

2 HDPE ^{高密度 ン ン製蓋}

3 ^総照度 120^万lux h^以

4 ^総照度 120^万lux h^{以 総近紫外放射} 200W h/m^2以

」 効成分 確認試験法

赤外吸 測定法

4 効成分 定量法

液体

製剤 関す 項目

1 剤形

1 剤形 、外観及び性状 白色 素錠

販売 識

表 直

裏

側面 厚

質

錠_{10 GS KNU 150mg}

7.0mm 2.9mm

「 製剤 物性

当 い

」 識 コ GS KNU

4 p－、洙透圧比、粘度、比重、無菌 旨及び安定 p－ 域等

当 い

「 製剤 組成

1 効成分 活性成分 含量

1^錠中 10mg 5.45mg ^含

「 添加物

部 化 ン ン 乳糖水和物 び ン郿

含

」 そ 他

当 い

」 懸濁剤、乳剤 分散性 対す 注意

当 い

製剤 関す 項目

4 製剤 各種条件 おけ 安定性

錠 10 安定性試験成績 概略

試験 保 条件 保 形態 保 期間 測定項目 結果

長期保

試 験

25^℃ 60^％RH

HDPE 密栓

3 6 9 12 18 24 36¹ ヵ

性状

2

含 類縁物質 溶出試験 硬度 水

24^{ヵ 含}

類 縁 物 質 増 加 水 減

少 見 規 格

内 あ

中間試験

30^℃ 70^％RH

HDPE 密栓

3 6 9 12 18 24^ヵ

含 水 減少

見 規格内

あ

類縁物質増加 mono-POM PMEA 3.71^％/24^ヵ

加速試験

40^℃ 75^％RH

HDPE 密栓

1 3 6^ヵ

含 水 増加

見 規格内

あ

類縁物質増加 mono-POM PMEA 3.34^％/6^ヵ

苛 郾 試 験

度

25^℃

60^％RH ^{皿 2 4 6逬間}

含 類縁物質増

加 水 増加 見 規格内 あ

温度 び 度

40^℃

75^％RH ^{皿 1 2逬間}

含 水 増加

見 規格内

あ

類縁物質増加 mono-POM PMEA 5.11^％/2^逬

昼 色蛍 ン

皿 曝 _/遮

3^{逬間3 変化}

1 6 ^{ッ 中}2 ^{ッ 実施済}

2 ^苛郾試験 25^℃60^％RH ^び40^℃75^％RH ^実施

3 ^総照度 120^万lux h^{以 総近紫外放射} 200W h/m^2以

製剤 関す 項目

錠 10 分包品及び無包装品 」0℃/70％湿－ おけ 安定性試験

保 形態

保 期間

性状

含 対表示 ％

類縁物質 ％

水

％ 類縁物質

体 総

総

保 開始時 白色 素錠 100.1 0.83 0.29 1.5 4.2

2^{逬間 白色 素錠} 99.1 1.95 0.48 2.9 5.2 4^{逬間 白色 素錠} 97.1 2.59 0.74 3.8 5.3 6^{逬間 白色 素錠} 96.9 3.26 0.87 4.6 5.3 8^{逬間 白色 素錠} 95.2 3.79 0.89 5.2 5.4 PET

2^{逬間 白色 素錠} 98.5 1.79 0.73 3.1 5.4 4^{逬間 白色 素錠} 97.0 2.25 1.62 4.7 5.2 6^{逬間 白色 素錠} 95.0 2.75 2.57 6.3 5.3 8^{逬間 白色 素錠} 91.4 3.29 4.14 8.7 5.4 無包装 ₁ヵ 白色 素錠 97.5 2.98 0.32 3.8 5.3 試験方法

防 効果 異 ₂種類 ッ 透 性大 び_PET 透 性 ₁錠

包装 療施設外 保 想定 ₃₀℃_/70％_RH 条件 保 試験 行 保 開始 ₂逬間

性状 含 類縁物質 び水 い 測定

試験結果

2^{種類 ッ} 4^{逬間 含 類縁物質 水 規格値 範 内 あ}

5 調製法及び溶解後 安定性

当 い

製剤 関す 項目

6 他剤 配合変化 物理化学的変化

当 い

7 溶出性

方法 日 溶出試験法第₂法 法 条件 回転数 _50rpm

試験液 _0.01mol/L塩郿試液_600mL 結果 ₈₅％以 ₃₀ 間 溶出率

8 生物学的試験法

当 い

9 製剤中 効成分 確認試験法

紫外可視吸 度測定法

10 製剤中 効成分 定量法

液体

11 力価

当 い

1「 混入す 可能性 あ 夾雑物

特

1」 注意 必要 容器 外観 特殊 容器 関す 情報

当 い

14 そ 他

特

治療 関す 項目

1 効能又 効果

B^{型肝炎 増殖 伴い肝機能 異常 確認} B^{型慢性肝疾患 け} B^{型肝炎 増殖}

抑

効能 効果 関連す 使用 注意

1 ^{他 治療法等 肝機能検査値 常範 内 保 い 患者 剤 対象患者 い}

注意

2 ^{非代償性肝硬変 対 剤 効性 び安全性 確立 い い 使用経験 少 い 慎 投} 項参照

解説

国内 臨床試験 ン投 中 _YMDD変異 _DNA 活性中心 郿

配列 _{YMDD YIDD YVDD} 変異 ン 感 性 い 増殖

肝機能異常 認 _B型慢性肝炎 び_B型肝硬変患者 対象 剤_10mg び ン_100mg 併

用投 効性 び安全性 確認

一方 _B型慢性肝炎患者 ン 長期間投 _YMDD変異 出現 _ALT

値 常 あ 例 報告 _YMDD変異 出現 必 肝機能 悪化 わけ

い

1

他 治療法 強力 ン ン ン

郿等 肝機能検査値 常範 内 保 い 患者 剤 投 対象 い

＜ 剤投 開始 タ ン い ＞

非代償性_B型肝硬変患者 け _YMDD変異 出現 肝炎 悪化 対 剤

ン併用投 報告 あ

2

一部 患者 _YMDD変異 出現 肝炎 症化 死的 転 辿 場合

あ 報告

3 4

あ 剤 投 開始 遅 救 得 症例 報告 い

5 6

参照

肝予備能 い患者等 ン 投 い 場合 _HBV-DNA び 肝機能検査値 変動 注

意 _HBV-DNA 昇 肝機能検査値 異常 示 場合 剤 投 開始 考慮

治療 関す 項目

＜参考：YM）） 変異ウ 出現 肝炎 重症化 認 た症例＞

No.1⁵

患者 1^日投

投 期間

経過 び処置 性

齢

使用理

［合併症等］ 女

55

非代償性_B型 肝硬変

ン 100mg 4 ^以

剤 10mg 19^日間

1997 4

2001 2 21^日 2001 6

2001 7 14^日

2001 7 18^日

2001 8 5^日

HBe ^{原陽性 患者}

ン _100mg/日 投 開始

HBV-DNA ^{検出限界 肝機能検査値} 認

ALT ^{値 常 範 内 あ} HBV-DNA 48,000 /mL PCR^{法 昇}

ALT^{値 常 限} 5^{倍 増加} 黄 水 脳症 発現 入院

HBe ^{原陽性 経過中 患者 ン 服用}

中 く 摂

敗 血 症 胃 出 血 腎 全 び 肝 胞 癌 認

ALT ^{準範 限} 20^{倍 昇 ン}

337_μmol/L ^{ン ン時間 常値} 19 延長 _HBV-DNA ＞_{40,000,000 /mL} あ YMDD^変異 M550V ^確認

ン 剤 _10mg/日 投 開始 HBV-DNA 4,062,000 /mL

脳症 び肝 全 増悪 患者 死亡

No.2⁶

患者 1^日投

投 期間

経過 び処置 性

齢

使用理

［合併症等］ 男

53

B^{型慢性肝炎 ン}

100mg 19^{ヵ 間}

↓ 4^{ヵ 中断}

↓ 投 再開

剤 10mg 19^日間

2001 1 11^日 2002 8 9^日 2002 12 9^日 2003 3

2003 11 27^日 2003 12 27^日 2004 1 6^日

2004 1 7^日

2004 1 8^日

2004 1 25^日

HBe ^原陽性 HBV-DNA 330Meq/mL ^ン 100mg/^{日 投 開始}

ン 投 中断

AST ^び ALT ^{昇 認 ン 再}

投 開始

HBV-DNA ^{増加傾 あ} AST 48U/L ALT 82U/L

全身倦怠感 出現 _{AST 779U/L ALT 998U/L} 昇

他院 入院 ₃ 回 血漿交換 行 効果 く当院 入院

T-Bil 12.1mg/dL AST 256U/L ALT 234U/L ン 140μg/dL PT 32^％ HBV-DNA 5.9LGE/mL YIDD 100^％

ン 投 ン 製 剤

び ン ン ₆₀₀万 _/日 新鮮凍結 血漿投 治療 開始

療法 _1,000mg/日兆₃日間 実施 剤 _10mg/日 投 開始 肝性脳症 ₁ 度 出現 脳症 ₂度 劇症肝 全 診断 血漿交換 血液濾過透析 開始 意識状態 改善

部_CT 肝萎縮著 あ 肝 全 死亡

併用薬 ン製剤 ン ン ₆₀₀万 _/日 新鮮凍結血漿

治療 関す 項目

「 用法及び用量

通常 成人 ₁回_{10mg 1}日₁回経口投

用法 用量 関連す 使用 注意

1 ^{剤 投 中 肝機能 悪化 く 肝炎 症化 起 あ 内容 患者 説}

患者 自己 断 投 中 い様 十 指 警告 項参照

解説

剤 投 終了 再増殖 伴い 肝機能 悪化 く 肝炎 症化 あ Ⅷ

安全性 使用 注意等 関 項目 ₁ 警告内容 理 項参照

師 指示 く薬剤 服用 中 場合 肝機能 悪化 肝炎 症化 起 険性

あ 患者 説 患者 自己 断 剤 服用 中 い う 十 指

用法 用量 関連す 使用 注意

2 ^{剤 投 開始時期 投 期間 併用薬 他 剤 対 耐性 患者 使用等}

い 国内外 学会 ン等 新 情報 参考 ン耐性

患者 対 剤 投 場合 ン 剤 併用 ン

中 剤 投 推奨 い 薬効薬理 項参照

解説

剤 使用方法 い 国内外 学会 ン等 新 情報 参考 び ン

耐性 患者 対 剤 投 場合 ン 剤 併用

用法 用量 関連す 使用 注意

3 ^{高用 投 腎機能 害 発現 可能性 あ 用法 用 定 用 超}

え い 解説

剤 高用 投 腎機能 害 発現 報告 い 用法 用 定

用 超え い う注意 Ⅷ 安全性 使用 注意等 関 項目 ₈ 作用 ₂

大 作用 初期症状 項参照 腎機能 害患者 剤投 開始時 ン ン

応 投 間隔 調節 行う

HIV^{感染症患者 剤}60mg 120mg/^{日 投 海外 臨床試験 剤投 群 認 近} 管 害 群 比較 意 高率 あ 報告 い _p 0.0001 log rank^{検定 7 8}

B^{型慢性肝炎患者 剤}10mg 30mg/^{日 投 海外 臨床試験} 10mg^{投 群 い}

2^{回連 血清 ン ン値} 0.5mg/dL^{以 昇 症例 認}

30mg^{投 群 全例} 8^％ p 0.001 Cochran-Mantel-Haenszel^{検定 認 9}

治療 関す 項目

用法 用量 関連す 使用 注意

4 ^{腎機能 害患者 血中濃度 増大 剤投 開始時 ン ン 応}

表 投 間隔 調節 必要 あ 慎 投 要 的注意 び 薬物動態 項

参照

患者 腎機能 対応 用法 用 目安 外国人

注1

ン ン _mL/min

≧_{50 30}～_{49 10}～₂₉ 血液透析患者

注₂

推奨用

10mg 1^日 1^回

10mg 2^日 1^回

10mg 3^日 1^回

透析 _10mg 逬 ₁回

注₁ 表中 剤 推奨 用 投 時 成 績 く あ

ン ン _10mL/min 患者並 び 膜透析 施行

い 患者 け 推奨 用 得 い い

注₂ 逬₃～₅回 透析 施行 く あ

腎機能 害患者あ い 血液透析患者 対 ン 用法 用 い ン

添付文書 記載 い 用法 用 関連 使用 注意 確認

解説

剤 活性代謝物 あ 糸球体濾過 び 管 泌 中 排泄 腎機能

害患者 剤 排泄 遅延 血中濃度 昇 あ

剤 腎機能 害 あ 患者 投 場合 患者 腎機能 ン ン

応 投 間隔 調節 ッ

®

錠₁₀₀ 用法 用 い ッ

®

錠₁₀₀ 添付文書 記載 い 用

法 用 関連 使用 注意 参照

＜腎機能 害患者 おけ 剤 薬物動態＞ 外国人 け

ン ン ₃₀～_49mL/min ン ン ₁₀～_29mL/min 腎機能 害患者 剤_10mg 回経口投 時 腎機能 常者 _CLcr＞_80mL/min 比 _Cmax び AUC0-∞ ^増加 t1/2 ^{延長 ン ン} 50mL/min ^{患者 剤 投 間隔}

調整 推奨 用法 用 関連 使用 注意 項参照

剤 10mg 単回経口投 後 薬物動態 タ CLcr mL/min

被験者数

＞₈₀ n=7

50^～80 n=8

30^～49 n=7

10^～29 n=10

Cmax ng/mL 17.8±3.2 22.4±4.0 28.5±8.6 51.6±10.3 AUC0-∞ ng^･hr/mL 201±40.8 266±55.7 455±176 1240±629

CL/F mL/min 469±99.0 356±85.6 237±118 91.7±51.3 CLr mL/min 231±48.9 148±39.3 83.9±27.5 37.0±18.4 Mean±SD

CL_cr ^{ン ン}

CL/F ^{全身 ン}

CL_r ^{腎 ン}

治療 関す 項目

＜参考： ッ

収

錠 100 用法 用量 関連す 使用 注意 一部抜粋 ＞

腎機能 害患者 血中濃度半減期 延長 認 血中濃度 増大 ン ン

応 表 投 調節 必要 あ 添付文書 薬物動態 項参照 血液透析患

者 ₄時間 透析 ₂～₃回_/逬施行 対 表 ン ン 応 投

調節

患者 腎機能 対応す 用法 用量 目安 外国人 タ ン ン _mL/min

≧_{50 30}～_{49 15}～_{29 5}～_{14 5} 推奨用

100mg 1^日 1^回

初回_100mg 50mg 1^日 1^回

初回_100mg 25mg 1^日 1^回

初回_35mg 15mg 1^日 1^回

初回_35mg 10mg 1^日 1^回

用法 用量 関連す 使用 注意

5 ^{剤 ン 併用投 い 投 減 必要 場合 剤 投 間隔 調整 対}

ン 投 調整 必要 あ 注意 剤 割 粉砕時 安定性 関

得 い い

解説

剤 減 投 場合 ン ₁日投 減 対 剤 投 間隔 延長

減 行う 注意 必要 あ 剤 割 粉砕時 安定性 関 得 い

い

用法 用量 関連す 使用 注意

6 HIV ^{複感染 い 患者 対 剤 び ン} 300mg/^{日 併用投 使用経験 限} い

10 11

解説

HIV ^{複感染 い 患者 剤 び ン} 300mg/^{日 併用投 使用経験 限 い} 海外 い ン _300mg/日 含 複数 _HIV感染症治療薬 併用 い _HIV/HBV 複感 染患者 _YMDD変異 増殖 確認 ₃₅例 対 剤_{10mg 1}日₁回₅₂逬以 投 腎

機能 容性 い 検討 い 剤 関連 管 害 腎機能検査値 意 変動 認

い い _{paired t}検定

10 35^{例 う} 22^例 192^{逬 投 期間 け}

剤 効性 び 容性 確認

11

」 臨床成績

1 臨床 タ ッ

当 い _{2009 3} 以前 承認品目

「 臨床効果 1 単独投

郿 製剤 使用 代償性_B型慢性肝疾患患者 対 剤_10mg 投 国内外₃試験 け HBV-DNA ALT

治療 関す 項目

国内外 」 試験 おけ 血清 －B別-）NA 変化量 推移

試験番号 対象 投 群

血清_HBV-DNA 変化 log10 copies/mL ^中央値 ン

投 48^逬時

投 144^逬時

投 240^逬時

国内 _{ADF 105220}

HBe ^原 陽性 陰性

代償性

剤_10mg

7.15 n=50

-3.65 n=50 ン

100mg

7.30 n=52

-4.10 n=50

海外

GS-98-437

HBe ^原 陽性 代償性

剤_10mg

8.40 n=171

-3.44 n=151

-3.69 n=72

-4.05 n=41 GS-98-438

HBe ^原 陰性 代償性

剤_10mg

7.08 n=70

-3.52 n=69

-3.63 n=67

-3.77 n=45 5 ^{間長期投 解析対象}

国内外 」 試験 おけ 血清 ALT 変化量 推移

試験番号 対象 投 群

血清_ALT 変化 U/L ^中央値 ン

投 48^逬時

投 144^逬時

投 240^逬時

国内 _{ADF 105220}

HBe ^原 陽性 陰性

代償性

剤_10mg

83.5 n=50

-54.5 n=50 ン

100mg

128 n=52

-97.5 n=50

海外

GS-98-437

HBe ^原 陽性 代償性

剤_10mg

95 n=171

-43 n=151

-49.5 n=72

-50 n=41

GS-98-438

HBe ^原 陰性 代償性

剤_10mg

98.5 n=70

-55 n=70

-54 n=67

-84 n=47 5 ^{間長期投 解析対象}

海外₂試験 け 肝組織学的改善 ₁ 目 い 剤_10mg投 群 投 群 比

較 意 改善 増殖抑 伴う肝組織像 改善 確認 い 表参照

試験 延長 ₅ 間 わ 長期 使用 場合 い 持 的 効果

HBV DNA ^{減少 改善 伴う肝機能} ALT ^{改善 び肝組織像 線}

維化 改善 含 改善 認

洘外 「 試験 おけ 肝組織像 改善率 48 週投

試験番号 対象 投 群

肝組織像 改善

改善率 _p値

海外

GS-98-437

HBe ^原 陽性 代償性

剤_{10mg 53}％ _89/168

p 0.001 25^％ 41/161

GS-98-438

HBe ^原 陰性 代償性

剤_{10mg 64}％ _77/121

p 0.001 33^％ 19/57

改善 Knodell HAI ^{線維化 悪化 く 壊死 炎症} 2 ^{以 減少 場合}

Cochran-Mantel-Haenszel^検定

治療 関す 項目

「 YM）） 変異ウ 対す ン 併用投

ン 奏効 い_YMDD変異 代償性_B型慢性肝疾患患者 対 剤_10mg ン_100mg 併用投 国内外₃試験 け 血清_HBV-DNA び血清_ALT 変化 推移 以 表 示

国内外 」 試験 おけ 血清 －B別-）NA 変化量 推移

試験番号 対象 投 群

血清_HBV-DNA 変化 log10 copies/mL ^中央値 ン

投 16^逬時

投 48^逬時

投 84^逬時 国内

ADF 30002 ADF 30003

HBe ^原 陽性 陰性

代償性

剤_10mg ン 100mg

7.80 n=36

-3.75 n=36

-4.40 n=34

-4.70 n=34

海外 GS-00-461

HBe ^原 陽性 代償性

ン 100mg

8.20 n=19

-0.00 n=17

-0.00 n=18

剤_10mg

8.42 n=19

-2.86 n=19

-4.04 n=18 剤_10mg

ン 100mg

7.94 n=20

-2.87 n=20

-3.59 n=20

国内外 」 試験 おけ 血清 ALT 変化量 推移

試験番号 対象 投 群

血清_ALT 変化 U/L ^中央値 ン

投 16^逬時

投 48^逬時

投 84^逬時 国内

ADF 30002 ADF 30003

HBe ^原 陽性 陰性

代償性

剤_10mg ン 100mg

108 n=36

-68.5 n=36

-73.5 n=34

-75.5 n=34

海外 GS-00-461

HBe ^原 陽性 代償性

ン 100mg

70 n=19

-3 n=17

0 n=18

剤_10mg

101 n=19

-18 n=19

-51 n=18 剤_10mg

ン 100mg

73.5 n=20

-15 n=20

-25 n=20

ン 奏効 い_YMDD変異 代償性 び非代償性_B型慢性肝疾患患者 対象 剤_10mg ン_100mg 併用投 海外_NUC20904試験 け 血清_HBV-DNA び血清_ALT 実測値 推移 以 表 示

治療 関す 項目

代償性及び非代償性 B 型 性肝疾患患者 対象 した洘外 N判（「0904 試験 おけ 血清 －B別-）NA 及び血清 ALT 実測値 推移

試験番号 対象 投 群

血清_HBV-DNA 実測値 _{log10 copies/mL}

中央値

血清_ALT 兆 準範 限

中央値 ン

投 16^逬時

投

48^{逬時 ン} 投 16^逬時

投 48^逬時

海外 _NUC20904

HBe ^原 陽性 代償性

ン 100mg

8.61 n=48

8.71 n=45

8.52 n=44

2.71 n=48

1.92 n=46

1.95 n=45 剤_10mg

ン 100mg

8.95 n=46

5.28 n=43

4.53 n=41

2.20 n=46

1.88 n=41

1.09 n=41 HBe ^原

陽性 陰性 非代償性

剤_10mg ン 100mg

8.61 n=39

5.04 n=38

3.66 n=37

1.86 n=40

1.21 n=38

0.77 n=38

」 臨床薬理試験 外国人 け 成績

HBe ^{原陽性 代償性}B^{型慢性肝疾患患者}20^{例 対象 剤}125mg 4^{逬間投 結果}

良好 容性 確認 試験 追跡期間 治験薬 投 終了 引 ₁₅例 剤

60mg 120mg 24^{逬間投 結果} 2^{用 良好 効果 認 消化管 害}

認 安全性 い 問題 い 考え

12 13

注 剤 承認 い 用法 用 ₁回_{10mg 1}日₁回 あ

12 Gilson RJC et al J Viral Hepat 1999 6 387

13 Gilson RJC et al Hepatology 1998 28 4pt2 491A

4 探索的試験 用量 応探索試験

外国人 け 成績

HBe ^{原陽性 代償性}B^{型慢性肝疾患患者}53^{例 対象 剤}5 30 60mg 12^{逬間投 無作} 対照比較試験 実施 _HBe 原陰性例₁₀例 対 _{30mg 12}逬間投 無作

対照比較試験 実施 結果 剤_30mg以 用 強い 効果 認 腎

影響 認 _5mg 効果 十 あ 確認

14

以 効性

観 剤 臨床用 _30mg 必要 推測 剤 長期間 投 必要 安全

性 観 用 検討 要 考え 用 応曲線 作成 用 効果 推定

結果 _10mg 効果 大 効果 ₉₀％以 あ 良好 成績 得 _30mg 近

い 推定 長期投 安全性 考慮 _30mg 好 い 容性 期 _10mg

臨床 適用 断

注 剤 承認 い 用法 用 ₁回_{10mg 1}日₁回 あ

14 Heathcote EJ et al Hepatology 1998 28 4pt2 317A

治療 関す 項目

5 検証的試験

1 無作 化並行用量 応試験 外国人 け 成績

HBe ^{原陽性代償性}B^{型慢性肝疾患患者}515^{例 対象 剤}10mg 30mg HBe ^原陰性例185^例 対 _{10mg 48}逬間投 無作 対照比較試験 実施

9 15

結果 _30mg群 い 軽度 腎機能 害 発現 代償性 _B 型慢性肝疾患 対 剤 臨床 適用 ₁ 日 10mg ^断

注 剤 承認 い 用法 用 ₁回_{10mg 1}日₁回 あ

9 Marcellin P et al N Engl J Med 2003 348 9 808 15 Hadziyannis SJ et al N Engl J Med 2003 348 9 800

「 比較試験

外国人 け 成績

海外 い _YMDD変異 出現 _HBe 原陽性 代償性_B型慢性肝疾患患者₅₉例 対象 剤_10mg 投 群 ン_100mg 併用投 群 び ン 投 群 ₄₈逬間

盲検比較試験 実施 結果 剤_10mg 投 群 び ン 併用投 群

ン 投 群 比較 意 効果 び良好 容性 認

Cochran-Mantel-Haenszel^{検定 16}

YMDD^{変異 出現} HBe ^{原陽性 代償性}B^{型慢性肝疾患患者}95^例 A^{群 び}HBe 原陽性 陰性 非代償性_B型慢性肝疾患患者₄₀例 _B群 対象 _A群 ン_100mg

投 剤_{10mg 48}逬間追加投 対照比較試験 _B群 ン_100mg

投 剤_{10mg 48}逬間追加投 非盲検非対照試験 実施 結果 両群

良好 効果 び 容性 示

2

16 Peters MG et al Gastroenterology 2004 126 1 91 2 Perrillo R et al Gastroenterology 2004 126 1 81

」 安全性試験 当資料

4 患者 病態 試験 当資料

6 治療的使用

1 使用成績調査 特定使用成績調査 特 調査 製造販売後臨床試験 販後臨床試験

使用成績調査 ₄₂₆例中 ₃₇ 例 _8.7％ 臨床検査値異常 含 作用 報告 主 腎 機能 害₆例 _1.4％ ン増加₄例 _0.9％ 肝機能異常₄例 _0.9％ あ 再審査終了 時

「 承認条件 し 実施予定 内容又 実施した試験 概要

当 い

薬効薬理 関す 項目

1 薬理学的 関連あ 化合物又 化合物群

ッ

®

ン

®

ン 水和物 ッ

®

郿塩

「 薬理作用

1 作用部 作用機序

胞内 ン郿 ン郿化

17 HBV-DNA ^{選択的 阻害} Ki^値0.1μmol/L HBV-DNA ^{複製 阻害 18 19 質 DNA 込} DNA^{鎖 遮断} HBV-DNA ^{複製 阻害 20}

「 薬効 裏付け 試験成績 1 in 不i下ro ウ 活性

HBV ^{遺伝子 ン 肝癌 胞 来 株化 胞} HepG2 ^{胞 い}

HBV ^{複製 抑} IC50^値 0.22^～0.79μmol/L ^あ

B^型肝炎 DHBV ^{感染 肝 胞 い} DHBV-DNA ^減少

IC50^値 0.14μmol/L ^あ 1μmol/L^{以 肝 胞内 閉環}2 ^鎖DNA ^以 CCC DNA

DHBV^{感染 肝 胞 け 活性 ン 併用} 9^{日間 養}

相乗的あ い 相加的 増大

21

）－B別 感染 肝細胞 おけ ン ウ 作用 併用効果

薬 物

活性

＃

IC₅₀^値 _μmol/L

用 応曲線

相関関

2

Combination index Loewe additivity

model^＃1

IC₅₀^{値 濃度} 予想 ％inhibition

Bliss independence model^＃2

併用 効果

0.12±0.01 1.0 ^{― ― ―}

ン 0.20±0.02 0.97 ^{― ― ―}

併用 ン

4 1 0.06±0.01 0.97 0.46±0.15^a 21±6.9^{c 相乗的} 1 1 0.13±0.01 0.98 0.87±0.29 32±10.5 ^相加的 1 4 0.12±0.01 0.99 0.68±0.22^b 17±5.6^{c 相乗的} 1 9 0.13±0.01 0.98 0.69±0.23^b 20±6.6^{c 相乗的} Mean±SD n=3

＃ 併用 場合 両薬物 総濃度

a b ^{統計学的 意水準} p 0.05 ^びp 0.1 1.00 ^い c ^{統計学的 意水準}p 0.05 50^{％ い}

＃₁ Combination index CI =da/Da db/Db ^数値 1 ^{近い値 あ 相加的 統計学的 意差} 1^以

あ 相乗的 定 _{da db} 併用効果 示 時 薬物濃度 _{Da Db} 各薬物

効果 示 必要 濃度

＃_{2 CI=da/Da db/Db=1} 相加的併用効果 仮定 併用時 ₅₀％阻害 示 各薬物濃度_{da db} 式 代入 式 成 立 ％_inhibition 示 _{Da Db} 濃度 各薬物 濃度 応曲線

時 ％_{inhibition 50}％ 近い値 あ 相加的 統計学的 意差 ₅₀％以 あ 相

乗的 定

薬効薬理 関す 項目

「 YM）） 変異ウ 、B 型肝炎免疫 ン 変異ウ 対す ウ 活性 in 不i下ro a ^{ン 感 性} YMDD^変異 L528M M552I M552V ^びL528M/M552V HBV-DNA

対 ン郿 生型 _Ki値 生型 _0.79～_2.2倍 阻害活性

示 生株 び_YMDD変異株 対 濃度 活性 示

22

YM）） 変異 －B別-）NA ポ 対す 阻害活性

HBV-DNA ^{ン郿 ン ン郿}

Ki^値 μmol/L

Mean±SD n=3 ^Ki比

a Ki^値 μmol/L

Mean±SD n=3 ^Ki比

a

生型 0.10±0.01 1 0.25±0.03 1

M552I 0.13±0.03 1.3 2.0±0.1 8.0 M552V 0.22±0.02 2.2 4.9±0.4 19.6 L528M/M552V 0.079±0.018 0.79 6.3±2.4 25.2

L528M 0.23±0.04 2.3 0.64±0.04 2.6 a ^変異型Ki^{値 生型}Ki^値

b B^{型肝炎免疫 ン 変異} T476N W501Q ^{対 生型}HBV ^程

度 活性 示

」 in 不i不o ウ 活性

HBV-DNA ^{発現 ン ッ} ADV 10 ^{日間経口投 時}

0.10mg/kg/^{日以 血清中}HBV-DNA 1.0mg/kg/^{日以 肝臓中}HBV-DNA

23

DHBV^感染 15mg/kg/^日 3^{逬間 腔内投 時 血清中}DHBV-DNA ^び肝臓中

CCC DNA ^{ッ ッ 肝炎} WHV ^{感染 ッ ッ} ADV

5^{あ い} 15mg/kg/^日 12^{逬間経口投 時 投} 2^～12^{逬間 血清中}WHV-DNA

4 薬剤耐性

対 耐性 示 ₂種 変異HBV rtN236T rtA181V ^{出現 臨床 い 確認 い}

24 25

In vitro ^い rtN236T ^びrtA181V^変異HBV ^{対 感 性}

4^～14^{倍 び}2.5^～4.2^{倍 ン 対 感 性} 2^～3^{倍 び}1^～14

倍 い

5 薬剤耐性 出現頻度 外国人 おけ 成績

a ホ 単独投 場合：

国内臨床試験 け 薬剤耐性 出現 度 ₅₂逬時 ₀％ あ

海外 け 複数 臨床試験 統合解析 薬剤耐性 出現 度 ₄₈逬 ₉₆逬 ₁₄₄逬 び 192^逬時 0^％ 2^％ 7^{％ び}15^{％ 推定 26}

HBe ^{原陰性患者 け 出現 度 投} 96^逬 144^逬 192^{逬 び}240^逬時 3^％ 11^％ 18^{％ び}29^{％ あ} HBe ^{原陽性患者 い 投} 135^逬 189^{逬 び}235^逬時

3^％ 17^{％ び}20^{％ あ}

HIV ^{複感染 い 患者 対 ン 併用投 結果 投 開 始}

薬効薬理 関す 項目

他 ₄₈逬時 血清_HBV-DNA 少 い患者 1000 copies/mL^{以 血清}HBV-DNA 多い患者 1000 copies/mL^{以 比 長期投 時} 4^～5 ^{耐性 示} HBV ^出

現 度 意 報告 あ

b ン 耐性 示す －B別 認 た患者 対し、 ホ ン 併用した場合：

肝移植患者 対象 臨床試験 い 投 ₄₈逬時 耐性 示 _HBV 認

3 ^{投 い 耐性 示} HBV ^{認 ン投}

中 ₄例 投 中 _rtN236T変異_HBV 認 全例 血清_HBV-DNA 増 加

」 作用 現時間 持続時間 当資料

薬物動態 関す 項目

1 血中濃度 推移 測定法

1 治療 効 血中濃度 当資料

「 最高血中濃度到達時間

3 ^{臨床試験 確認 血中濃度 項参照}

」 臨床試験 確認さ た血中濃度 1 単回及び 復投 試験 剤単独投

健康成人男性₁₂例 剤_10mg 空 時 回投 び₅日間 復投 ₁日₁回 終日 空 時

場合 活性代謝物 あ 血漿中濃度推移 び薬物動態 以 あ

投 _0.75 び₁時間 中央値 高血漿中濃度 約₂₃～_25ng/mL 遉 投 ₂₄ 時間 定 限 _1ng/mL 近く 約₂～_3ng/mL 減少 均消失半減期 約 ₇

～₈時間 あ

健康成人男性 剤 10mg 単回及び 5 日間 復経口投 した時 血漿中 ホ 濃度推移 Mean_±満）、n=1「

健康成人男性 剤 10mg 単回及び 5 日間 復経口投 した時

ホ 薬物動態 タ n=1「

回経口投 ₅日間 復経口投

Cmax ng/mL 22.9±3.3 24.5±3.8

tmax hr 0.75 0.50^-1.00 1.00 0.50^-3.00

AUC0^-∞ ng hr/mL 239.4±35.7 284.3±36.8 AUC0^-24 ng hr/mL 215.5±30.4 249.3±32.9

t1/2 hr 6.89±1.21 7.73±0.73

fe ^{中排泄率 ％} 60.8±12.3^b 59.5±12.4^{a c} CLr L/hr 14.1±2.3 12.9±2.5^a Ro ^復AUC0^-24/ ^回AUC0^-24 1.16±0.11 Rs ^復AUC0-24/ ^回AUC0-∞ 1.05±0.12

薬物動態 関す 項目

「 単回投 試験 ン併用投

ン_100mg 投 中 日 _B型慢性肝疾患患者 _B型慢性肝炎患者 び_B型肝硬変患者

剤_10mg 初回経口投 時 血漿中 濃度推移 び薬物動態 以

あ 剤_10mg 経口投 速や 吸 投 約 ₁時間 _Cmax 遉 投 ₂₄時間 血漿中 消失 均消失半減期 約₈時間 あ _B型慢性肝炎患者 _B型肝硬変患者 薬物動態 様 あ

日 _B型慢性肝疾患患者 剤_10mg 初回投 時 ン併用 血漿中

薬物動態 健康成人 剤_10mg 回投 時 様 あ

B 型 性肝疾患患者 剤 10mg 単回経口投 ン 100mg 併用 した時 血漿中 ホ 濃度推移 Mean_±満）

B 型 性肝疾患患者 剤 10mg 単回経口投 ン 100mg 併用

した時 ホ 薬物動態 タ n=11

Cmax

ng/mL

tmax

hr

AUC0-∞

ng hr/mL

AUC0-24

ng hr/mL

t1/2

hr 20.1±3.3 ^1.00

0.50^-2.00 ^272.8±51.3

a 231.5±33.7^a 8.23±2.05^a tmax^以外 Mean±SD

tmax ^{中央値 範}

a n=10 24^{時間値 外 値 あ} 1^{例 い 算出}

」 復投 試験 ン併用投

多剤併用投 時 薬物動態 外国人 け 成績

剤_10mg び ン_{100mg 1}日₁回₇日間併用投 第₇日 け 薬物動態

検討 剤_10mg 回投 時 薬物動態 差

剤 10mg 単独投 時 ン 100mg 併用時 定常状態 第 7 日 おけ

ホ 薬物動態 タ

剤 n=17

剤 ン

n=17

幾何 乗 均値 比

90^{％信 間} Cmax ng/mL 21.1 21.1 99.7^％ 91.4^-108.8^％ AUC0^-24 ng hr/mL 197.6 196.1 99.2^％ 92.5^-106.5^％

tmax hr 1.00 0.80 ^―

t1/2 hr 7.17 7.24 ^―

Cmax ^びAUC0-24 ^{幾何 乗 均値}

tmax ^びt1/2 ^中央値