molbio 20111018 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

1

第 ₄ 回 章 遺伝子

あ 出 ₂

ン 遺伝子医療革命

日紫喜 良

礎 子生物学 2011.10.18

2

章 概要

• ^ン

– ^{嚢胞性線維症}

• ^{遺伝 原則 ワ}

– ^{二倍体/劣性遺伝疾患 /優性 遺} 伝疾患 _/ 完全浸透 _/多 遺伝 子性

• ^{単一遺伝子 変異 病気}

– DNA^{配列 箇所 落 嚢胞性} 線維症

– ^{疾患 重症 疾患遺伝子 変異} 他 遺伝子 作用 決

– ^{疾患 重症 環境 変} わ

• ^{遺伝子 発見 療 ？}

– ^{遺伝子 遺伝子 療} 困

– ^{原因遺伝子 わ ば}

ン 質 機能 回復 方法 見 場 合 あ

• ^{食生活 命 救う あ}

– ^ン尿症

– ^{新生児 ン 検査}

– ^専用食

• ^{目的 薬 助 あ}

– ^{ン症候群 ン}

• ^{ン TGF-}β^{隔 機能}

• TGF-β ^{容体/ 細胞} 増殖

– ^{ン 日本 商品}

ン

• ^{高血圧 薬}← ^ン

ン ン_II 型 容体_(AT1R)阻害 薬

• AT1R ^TGF-β 関

前回

3

章 概要

• ^{遺伝病 ン}

– ^{現行 新生児}

ン う発展

– ^{子供 う}

保因者

ン 検討 う

• ^{＝ 病}

• ^{嚢胞性線維症}

• ^{脊髄性筋萎縮症}

• ^{脆弱 X 症候群}

– X^{染色体連鎖遺伝}

• ^{母体 ン}

– ^{胎児 染色体異常}

ン _DNA 検査

入

• ^{出生前診断}

– ^{絨毛 / 羊水穿刺}

– ^{染色体検査 DNA 検査}

入

• ^{着床前遺伝子診断}

– ^{行 過 懸念}

– DNA ^{検査 望 い 子}

得 役 立

い 注意

– ^{特 目的 例}

鎌状赤血球症 病態

• ^{鎌状 日 形 赤血球}

• ^{赤血球 過 破壊}

性貧血

• ^{ン 異常}

• ^{赤血球中 酸素 量}

– ^酸素濃 → ^変形

• ^{変形 赤血球 毛細血管}

過 時 壊 貧血

• ^{脾臓 腎臓 脳 骨 損傷}

え

– ^{激痛 伴う}

遺伝子 発見 療 ？

赤血球 形 変化

家庭

予防 激 い運動や感

染 避 予防接種

療 脱水 緩和 補

液 貧血 緩和 酸素

投 輸血

鎌状赤血球症 遺伝学的特徴

• ^{常染色体劣性遺伝}

• ^{黒人 発症}

– ^{黒人 約 10% 疾患 変異遺伝子}

いわ

– ^{黒人 約 0.1% 疾患 変異遺伝子}

発症

• 11 ^{番染色体 あ ン} β ^{鎖 第 6}

番目 酸 ン酸 ン

置換 い

– DNA ^{塩 配列} CTC→CAC

遺伝子 療

• ^{疾病 療 目的 遺}

伝子又 遺伝子 入

細胞 人 体内 投

• ^{疾病 療法 開発 目的}

標識 遺伝子又

標識 遺伝子 入

細胞 人 体内 投

遺伝子標識

生体

標的細胞

核

遺伝子

遺伝子

文部科学省 厚生労働省 遺伝子 療臨床研

究 関 指針

指針 い 生殖細胞 胚

遺伝的改変 禁

い

DNA

遺伝子 療 目的 例

• ^{鎌状赤血球症 原因 ン} β ^鎖

遺伝子 常 患者 骨髄細胞

う

– ^{赤血球 骨髄}

• ^{嚢胞性線維症 原因 CFTR遺伝子}

常 患者 気 細胞

う

– ^{輸送 常化 泌 粘液}

粘性 常化

遺伝子 療 困

生体

標的細胞

核

遺伝子

遺伝子

例

免疫反応 排

標的臓器 標的細胞

効率 配 い

標的細胞 組

込 期待

場合 効率 常 非

常 い 考え い

入 遺伝子 予

期 遺伝子 活性

化 あ

病気 裏 特定 遺伝子変異 わ 病気 克服

物 希 遺伝疾患 療 実現 い 多 人 哄笑

64 ^頁

疾患 原因遺伝子 わ 開

遺伝子 療以外

• ^{原因遺伝子 ン 質 ひ}

発症 連鎖反応 方法 索

– ^{例 ン 赤血球細胞 構造 ン 質 相}

互作用 解析 鎌状化 妨 薬 開発

– ^{例 環境 変え} → ^{節 食生活 命 救う あ}

– ^{例 ン症候群 場合} → ^々節

• ^{原因遺伝子 ン 質 子構造}

補 機能 回復 薬 索

– ^{例 数十万種類 化合物 嚢胞性線維症患者}

気 皮細胞 え _CFTR ン

輸送機能 回復 数種類見

実質的 遺伝子検査？

食生活 命 救う あ

あ 歳未満 子 孫 い

子 や 孫 遺伝子検査

あ い あ 過去

出産経験 あ 女性 遺伝子検査

い 可能性 高い－あ う 気

遺伝子医療革命 い い

形 い 頁

ン尿症

• ^{酸代謝異常症 一種}

– ^{常染色体劣性遺伝}

• ^{ン ン 変え 機能 損}

ン 産物 蓄積

– ^{産物 例 ン酸} → ^乳酸

– ^原因

• ^{酵素 ン 質 あ ン (PKH) 損}

• ^{補酵素 あ ン (BH4) 代謝 異常}

• ^{脳 発 障害} → ^{放置 精神遅滞}

• ^{血液中 代謝物 新生児 ン 診}

断 _→ 早期 代替食 療開始

– ^{ン 去 食餌}

• ^{人工甘味料 可}

食生活 命 救う あ

日本 公費新生児 ン 対象疾患 疾患

ン尿症 尿症 血症 天性 腎過形成症

ン尿症 天性 状 機能 症

ン Flora Jean "Flo" Hyman , 1954-1986

• ^{代表 ン}

五輪 ₁₉₈₄ 銀

• ^招

• 1986 1 24 ^{日 日立 試合中 ン}

後 意識 失い搬送 病院 死亡

– ^{試合 続行 日立 88連勝}

• ^{剖検 ン症候群 大動脈解}

明

• ^{日本 い 救急蘇生体}

制 選手 健康 体制 い

議論

目的 薬 助 あ

http://www.strength-and-power- for-volleyball.com/flo-

hyman.html

ン症候群

• ^{結合組織 弾性線維 異常}

– ^{結合組織 漿膜 靭帯 腱 脂肪組織 血液 骨 軟骨}

• ^{構成 細胞 滑筋細胞 線維芽細胞 脂肪細胞 骨細胞 軟骨細胞 血球} 他

– ^{結合組織 構成 線維 他 膠原線維 細網線維 あ}

– ^{弾性繊維 布 血管壁 肺組織 伸縮 必要 あ 組織}

– ^{眼 骨 心臓 血管 異常}

• ^{眼 水晶体偏}

• ^{血管 行大動脈 拡張}→^大動脈解 →^突然死

– ^{弾性線維 主 ン ン いう ン 質 成}

• ^{常染色体優性遺伝}

• ^{症状 重}

– ^{身体的特徴 高身長 長い手足 長い指 関節過伸展 etc}

• ^{ン FBN1遺伝子 変異}

目的 薬 助 あ

ン症候群

東京医科大学 現京都大学 部博直博士 資料 遺伝関連画像 _Marfan症候群 明画

像

常

http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/ms/mrf.htm

ン症候群

大動脈 起始部 拡張

→ ^{大動脈弁 閉鎖 全}

僧帽弁腱索 弛緩

→ ^{僧帽弁 逸脱}

眼症状

水晶体偏 網膜

大動脈瘤 大動脈解

起始部 胸 部

ン 機能

皮組織 例

皮膚 表皮

結合組織 例 真

皮や血管

https://steinbachs.org/display/chronicles/Epidermis

弾性線維

微 繊維

ン

膠原線維

弾性線維 わ 結合組織

ン 新機能 発見 背景

• ^長

わ 養細胞実験

続 ン症候群

実験

経 _{… 73} 頁

• ^研究

… ^{74 頁} 疑

PubMed "Dietz HC"[au] AND

Marfan ^検索 _→93 ^件

ン遺伝子

変異 原因 あ 発見

PMID: 1852208, Nature

ば ン遺伝子

転写物 安定性 注目

ン 損

(PMID: 9326947, Nature

Genetics)

ン 新機能 発見 背景 ₍₂₎

ン _{-1 LTBP-1} いう

TGF- _β ^{結合 ン 質}

酸配列 似 い

ン 特定 機能 関

付 酸配列

持 い

Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE, Gayraud B,

Ramirez F, Sakai LY, Dietz HC. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet. 2003 Mar;33(3):407-11.

調 ン _-1 損 _{TGF- β}

活性 高い 明

ン ₁ 損

弾性線維 隣接 滑筋

細胞 遺伝子発現 変化

伝 系 関 示唆

See PMID: 11139471 (2001

時代 教訓

出発点 ン 質

何 作用 調

行研究 公共 _→ 疾患 何 役割

い い 出発点 ン 質

酸配列

類似性

作用 わ い 似

配列 ン 質

作用相手

文献調査

似 結果 報告

原因

ン 質

結果

例 滑筋 ン

発現 増加

増殖因子 _IGF-1あ い

TGF-_β

Marigo V, Volpin D, Bressan GM Regulation of the human elastin promoter in chick embryo cells. Tissue-specific effect of TGF-beta.Biochim

Biophys Acta. 1993 Feb 20;1172(1-2):31-6

疾患 単

相関 情

報 出

ン 機能

http://www.nature.com/ng/journal/v33/n3/full/ng0303-331.html

Vesa Kaartinen & David Warburton. Fibrillin controls TGF- activation. Nature Genetics - 33, 331 - 332 (2003)

弾性繊維

微 管 鞘

線維

ン

ン _-1

TGF- _β

TGF- _β ^{結合 ン 質複}

合体 構成 _{TGF- β} 活動

調節

TGF-_β 結合

留 い

隔 い

TGF- _β ^機能

細胞膜

核膜 転写

TGF-_β

TGF- _β ^細胞膜

結合 細胞

中 刺激 伝わ

細胞質 _SMAD2,3,4 い

ン 質 ン酸化

複合体 作

複合体 核 移行

DNA ^{結合 ン}

質 結合 遺伝子 発

現 進

SMAD2/3

SMAD4

Peter ten Dijke & Helen M. Arthur Extracellular control of TGF signalling in vascular development and disease

Nature Reviews Molecular Cell Biology 8, 857-869 (November 2007)

ン ン ン _{II AT1}

TGF- _β

Wenzel S, Taimor G, Piper HM, Schlüter KD. Redox-sensitive intermediates mediate angiotensin II-induced p38 MAP kinase activation, AP-1 binding activity, and TGF-ß expression in adult ventricular cardiomyocytes. FASEB J. 2001

Oct;15(12):2291-3

ン

• ^{ン ン ン II}

容体拮抗薬

– ARB ^ば

• ^{高血圧 療薬}

butt://www.miyake-naika.or.jp/05_health/kouketuatu/kouketuatu_03.html

新生児 ン

• ^{ン 異常 あ う 人 発見 集団}

対象 幅広 実施

– ^{検査 疾患 可能性 高い個人 対象 絞 込 実施}

• ^{ン 精 高い 早期診断 明}

利 中心

• ^{日本 公費 行わ ン尿症}

尿症 血症 天性 腎過形成症

ン尿症 天性 状 機能 症

• ^{米国 公費 保険 行わ 州 わ}

ン尿症 状 機能 症

血症 鎌状赤血球症

• March of Dimes: http://www.marchofdimes.com/

– ^{妊娠 葉酸 二 脊 予防 新生児 遺伝病 天異常 い} 情報提供 う団体

遺伝病 ン

映画 GATTACA (1997)

• Directed by: Andrew Niccol

– The Truneman Show (1998) (writer/director)

– The Terminal (2004) (story) – In Time (2011)

(write/producer/director)

• Starring: Ethan Hawke, Uma

Thurman, Jude Law, Gore

Vidal, Loren Dean

• DNA ^{ン あ ゆ}

社会的活動 資格 世界

中 うや い

い いう話

保因者 ン

• ^{保因者 劣性遺伝疾患 変異 遺伝子 う}

方 染色体 遺伝子 常 人

• ^{目的 家族形成 う い 断}

– ^妊娠前 preconceptional ^検査

• ^{対象 特定 疾患 保因者 一定以 い 集団}

– ^{例 人 ＝ 病}

• ^{A 損}

• 1970 ^{代 酵素検査法 人 30人 一人}

保因者 明

– ^{集団 対照 研究 頻 異}

– → ^{人 ＝ 病}

– ^{鎌状赤血球症 嚢胞性線維症 う い い い}

保因者 ン 集団 入

条件

• ^{保因 病気 い 集団 理解}

• ^{保因者 多 選択肢 示}

– ^{出生前診断 含}

• ^{い 感 感 い}

• ^{他 要因 例えば医療側 入}

– Poppelaars FA, et al. Possibilities and barriers in the

implementation of a preconceptional screening

programme for cystic fibrosis carriers: a focus group

study. Public Health. 2003 Nov;117(6):396-403.

– Borry P, et al. Preconceptional genetic carrier testing and

the commercial offer directly-to-consumers. Hum Reprod.

2011 May;26(5):972-7.

保因者 ン

ン ン ン

• ^{ン 限界}

– ^{例 嚢胞性線維症 原因遺伝子CFTR 変異}

調 わ い

• ^{結果 選択肢}

• ^{本当 知 い う}

保因者 ン 対象

可能性 あ 疾患

• ^{脊髄性筋萎縮症}

• ^{脆弱 X 症候群}

– X ^{染色体連鎖遺伝}

母体 ン 現状 将来

• ^{超音波検査}

– ^心疾患

– ^{神経管形成異常}

• ^{母体血液検査}

– ^{ン症候群 21}

– ^{神経管形成異常}

• ^{妊娠第二期 ン}

– ^{/ ワ ン}

• α ^{－ ン hCG ン ン A}

• ^{二 脊 無脳症 ン症候群}

• ^{偽陽性 安}

– → ^{母体血液中 胎児 DNA 直接調 方法}

母体 ン

出生前診断

• ^{高 妊婦 染色体異常 35}

歳異常 妊婦 主 対象

– ^{日本 積極的 勧 い い}

• ^羊水穿刺

• ^絨毛

• DNA ^{調 高精 化 可能} →

染色体異常 解釈 困

出生前診断

着床前遺伝子診断

• ^人工授精 → ^精卵 → ^{細胞期 細胞}

個 常 胚 発生

• ^{細胞 個 DNA 検査}

• ^{複数 胚 検査結果 比較 子宮 戻 胚 決}

– ^{倫理観 関 問題}

• ^{国 準 異}

– ^{日本産婦人科学会}

• ^{重篤 遺伝病}

• ^{染色体転 起因 習 流産}

• ^{臨床研究 資格要件 実施医療機関 行う}

• ^{個 審査}

• http://www.jsog.or.jp/ethic/chakushouzen_20110226.html

着床前遺伝子診断

問題

• ^{米国 性 選択 希望 応}

あ

• ^{映画 世界 科学的}

い

• ^{い 子 臍帯血 来骨}

髄幹細胞移 適合 子

生 着床前診断 用い

例

• ^{誰 子？}

– ^{関連 映画} My sister's

keeper ^{邦題 私 中 あ}

(2009)