molbio 20111115 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

第 ₇ 回 章 癌

病気 あ

ン 遺伝子 療革命 読

日紫喜 良

基礎 子生物学講義 2011.11.15

章 概要

• ^{ン / あ 乳癌 族 物語}

• ^{癌 病気 あ}

• ^{癌 段階 経 進行}

• ^{遺伝子 特許 問題 考え}

章 概要

• ^{癌 伝え 側 注意点}

• ^{遺伝情報 差 問題 考え}

• ^{ほ 遺伝性 癌}

• ^{遺伝性 弱い癌 因子}

• ^{後天的 蓄積 癌 因子}

章 概要

• ^{学 変え あ 癌 概念}

• ^子標的薬

• ^{対応 癌治療}

今日 あ

回

Mary Claire King (1946 ^～ )

• Professor of Genome Sciences and

of Medicine (Medical Genetics),

University of Washington (Seattle,

WA)

• King is known for three major

accomplishments: identifying

breast cancer genes;

demonstrating that humans and

chimpanzees are 99% genetically

identical; and applying genomic

sequencing to identify victims of

human rights abuses. (Wikipedia)

Photo from:

http://www.washington.edu/alum ni/columns/sept96/king2.html ン

Princeton University ^誉学位

授 ₂₀₀₈ 中央 春樹氏

Contribution to human rights

• ^{ン ン軍 政権 1976-1983 誘拐 殺人}

– ^{親 殺 乳児や幼児 売 飛 210 人 子供}

– ^{子供 当 親族 戻 運動} the Grandmothers of

the Plaza de Mayo _→ ^{確 親子鑑定 必要}

– 1984 ^{年当時 HLA ン 血清学的 般的}

• ^{生存親族 ほ い い例} → ^{母系 手}

– ^{自然死 / 殺 / 関わ 恐 沈黙}

• VNTR (DNA ^{種 ) 微妙 い}

• PCR ^{利用 う PCR 使わ 始} → ^{特異的増幅}

– ^{ン 足 い ン 汚染 ン ン 問}

疾患遺伝子 鉄則

• ^{無数 あ DNA 塩基対 洘 遺伝子}

確 場 特定 いう作業 ッ

若 乳 発症

個人 多数い 家族 多 知 必

要 あ

Barbara L. Weber

• Oncology Translational Medicine,

Novartis Institutes (Cambridge, MA)

• ←A ra so Fa ily Ca er Resear h

Institute; University of Pennsylvania

(Philadelphia, PA)

• See archives in DNA Learning Center

– http://www.dnalc.org/view/15720-

Barbara-Weber.html

Family #15 ^： _{99 → 9}

• ^{女 乳}

• ^{ッ 女 乳} →^{卵巣 死亡}

• ^{男 BRCA1変異 キ}

• ^娘

– ^{ン：未発症 BRCA1変異}

– ^{ッ ：乳}

• ^{ッ 娘 ：BRCA1変異あ} →^{予防手術予定}

• ^{ッ 娘}

– ^{：既 乳 予防 除済 BRCA1変異}

– ^{：乳 既 死亡}

– →^{孫娘 乳 診断}

• ^娘

– ^{ン ：未発症 乳 発見 治療 BRCA1変異あ} →^再発

あ 乳 族 物語

Fa ily # 5: 99 → 9

• ^息子

– ^{ッ BRCA1 変異あ} → ^食

– ^{BRCA1 変異あ}

• ^{ッ 息子}

– → ^大腸

遺伝子 ン ン

ッ

• ^{… 体 震わせ い 自 自身 BRCA1 変異 あ}

いう 人い 自 子供 半々

確率 変異 受 せ 能性 あ

• ^{ン … 人 い 四人 せ い 病気 自}

降 い 意識 _… 今日

午後 ン 受 う 尋

• ^{自 娘 検査 求 側}

８ 未満 検査 い方針 伝え え

決 権利 あ 怒 出

• ^{ッ 娘 検査結果 聞 十 年齢}

い 参 _… 結果 陽性 出

– 17^{年後 い 性主要 徴候 出 い い}

近いう 卵巣 摘出 予定 い あ 両乳 除 再 建 手術 能性 視 入 い

DNA ^{変異 役割}

• ^研究 → ^常

動物 種 遺伝子 存在

細胞増殖 要 役割 果 い

– ^{例： RAS 遺伝子群} : HRAS, KRAS, NRAS

• small GTPase

• ^{細胞増殖 伝 機構}

癌 病気 あ

関 遺伝子

• ^{ン ン 遺伝子}

– ^{細胞増殖 常 進 ン 質}

– ^{例： RAS 遺伝子群 大腸 膀胱 変異 多}

• ^{抑制遺伝子}

– ^{細胞増殖 必要 応 抑制}

– ^{例： p53 遺伝子} (TP53), BRCA1

• DNA ^{ッ 修復遺伝子}

– DNA ^{複製 修 ン 質}

– MLH1, MSH2, MLH3 ^{大腸 子宮}

発生

体細胞変異 蓄積 必要

常 細胞

あ 遺伝

子変異

人 細

体細胞変異 _{体細胞変異}

蓄積

性腫瘍

癌 段階 経 進行

細胞 特徴

• ^{自足的 細胞増殖}

• ^{増殖抑制 反応 い}

• ^{細胞 自殺 逃}

• ^{無限増殖 能}

• ^{自足的 血管増殖}

• ^{洙潤 転移能}

BRCA1, BRCA2 ^{変異遺伝子 特許}

• (Myriad Genetics)

– Mark Skolnick (http://www.dnalc.org/view/15718-Mark-

Skolnick.html)

– Mark Skolnick is a geneticist who was involved in early

genetic linkage studies involving Mormons.

– In 1990, he formed a company called Myriad Genetics to use

the power of the Mormon family history and pedigrees to

help map and clone genes.

– Myriad's first target was a breast cancer gene (BRCA1). In

1994, a group from Myriad and their collaborators

遺伝子 特許 問題 考え

BRCA1 ^{遺伝子 ン}

Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994 Oct 7;266(5182):66-71.

Mark Skolnick

木義男教授 科歯

科大学 治疾患研究

子遺伝

1993 ^{年 成} _{→S ie e} ^掲載 (1994)

BRCA1 ^{遺伝子 特許} (US 5747282 (A))

• The present invention relates generally to the field of human genetics.

• Specifically, the present invention relates to methods and materials used to isolate and detect a human breast and ovarian cancer predisposing

gene (BRCA1), some mutant alleles of which cause susceptibility to cancer, in particular breast and ovarian cancer.

• More specifically, the invention relates to germline mutations in the

BRCA1 gene and their use in the diagnosis of predisposition to breast and ovarian cancer.

• The present invention further relates to somatic mutations in the BRCA1 gene in human breast and ovarian cancer and their use in the diagnosis and prognosis of human breast and ovarian cancer.

• Additionally, the invention relates to somatic mutations in the BRCA1

gene in other human cancers and their use in the diagnosis and prognosis of human cancers.

• The invention also relates to the therapy of human cancers which have a

BRCA1 ^{遺伝子 特許 ッ}

～ 単 検出

方法 料

BRCA1

遺伝子

BRCA1

遺伝子

体細胞変異

BRCA1

遺伝子

生殖細胞変異

診断 _{予後 転}

帰 結果

予測

見通

治療

遺伝子治療

薬剤 ン

目的 ^目的 目的

方法 料 含

DNA ^配列

注：今

あ 技術

請求項 保護 求 う 発明 範囲

• What is claimed is:

• 1. An isolated DNA coding for a BRCA1 polypeptide, said polypeptide having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:2.

• 2. The isolated DNA of claim 1, wherein said DNA has the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:1.

• 3. The isolated DNA of claim 1 which contains BRCA1 regulatory sequences.

• 4. The isolated DNA of claim 2 which contains BRCA1 regulatory sequences.

• 5. An isolated DNA having at least 15 nucleotides of the DNA of claim 1.

• 6. An isolated DNA having at least 15 nucleotides of the DNA of claim 2.

• 7. An isolated DNA selected from the group consisting of:

• (a) a DNA having the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO:1 having

関連情報

• Lawrence M. Rausch. International Patenting of

Human DNA Sequences. NSF InfoBrief 02-333.

(Sep. 2002)

– ^{米国 日本 ッ DNA 特許 傾向 調査}

• Henry MR, Cho MK, Weaver MA, Merz JF. A pilot

survey on the licensing of DNA inventions. J Law

Med Ethics. 2003 Fall;31(3):442-9.

– ^{企業あ い 非営利団体 DNA 特許}

出願 傾向 調査

ン 意見

• ^{人 DNA 配列 関 情報}

公 財産 発表

• ^{人類共通 指示書 含 情報}

研究 積 土 あ

初期段階 特許化 発展

ン 意見

• ^{発見 DNA 性質 特許 う}

断 あ

– ^{治療法開発 筋 直接 う 遺伝}

子 発見 特許 理念 あ

– DNA ^{診断技術 開発 会社 特許 保護}

いう動機 必要 あ う ？

• ← ^{特定 変異 DNA 配列決定や遺伝子型}

決定 技術 進化

費用効率 精 う

伝え

BRCA1, BRCA2 ^例

• 1. ^{乳 卵巣 高い 伝え}

– ^{選択肢 外科手術 手術以外 方法}

– ^{時間 提示}

– ^{質問 寧 答え}

• 2. ^{経過観察 選ぶ場合} → ^{定期的 MRI 検査}

– ^{女性 場合 ン 初期}

発見 十

• 3. ^{卵巣 い 経過観察 あ}

信 性 高 い

癌 伝え 側 注意点

伝え ₂

• 4. ^{出産時期 過 い 場合 予防的卵巣摘出手}

術 検討

– ^{更年期 害予防 ン補 療法}

• 5. ^{予防的乳 除 いう選択肢 あ}

– ^{乳 再建術 併用}

• 6. ^{男性 BRCA1 BRCA2 変異 女性ほ 影}

響 出 い

BRCA2^変異_→^男性乳

• 7. ^{検査 受 人 結果 理解 せ}

い状態 _DNA 検査 受

せ い

– ^{消費者直販 検査会社 顧客対応 病}

あ わ 時 心理的 反応 対応 含

い

遺伝情報差 禁 法 ８

• Genetic Information

Nondiscrimination Act

(GINA)

• ^{保険会社や雇用者}

対 療保険や職場

差 禁

– ^{保険 入 拒否}

あ い 割高 保険料

要求

– ^{用や配置や昇進}

署 _W ッ ュ大統領 _{May 21,}

2008 ^{右 人目 ン 左 人目}

Louise M. Slaughter

遺伝情報 差 問題 考え

遺伝的要因 強 関 い 例

• ^{多発性内 泌腺腫}

• ^網膜芽腫

• ^{ン ッ ＝ ン 症候群}

• ^{神経線維腫}

– 1/3000^{人 発症 優性 形質 家族 多い}

– ^{斑 皮膚 神経線維腫}

– ^{神経線維腫 I型 原因遺伝子 定 NF1}

• ^大腸

– ^{段階的 進行}←^{検査 除去}

– ^{家族性腺腫性 児期 多発}→

予防 結腸 除

– ^{遺伝性非 大腸 ン 症候群}

• ^{性化 能性 高い}

• MLH1, MSH2, MLH3^{遺伝子 変異 DNA ッ 修復遺伝子}

• ^{未満 大腸 発症 親 子 弟姉妹 人以 い 場合 疑う}

他 遺伝性 癌

遺伝的 因子

• ^{単 遺伝子変異 患者全体}

5 ^～ 10% ^い

• ^{中 多数 あ ン 特}

定

• ^{昇 知 う 行動改}

善 え いい わ い い

遺伝性 弱い癌 因子

環境要因

• ^{細胞 発生 必要 変異 蓄積 環境}

影響

• ^{喫煙 最大 環境要因}

• ^{他 要因}

– ^日焼

– ^化学物質

– ^胃

– ^{HPV 子宮頸}

• ^{ワ ン 実用化}

– C ^{型肝炎 B 型肝炎 肝細胞}

– ^{ン 頭頸部}

• ^{思春期～成人 伝染性単核球症 ～ 児期 顕性感染}

後天的 蓄積 癌 因子

The Cancer Genome Atlas (TCGA)

• ^{癌 計画 脳腫瘍 包括的研究 最初 結果}

発表－大規模 新 遺伝子変異 主要

経路 定

– ^{洘外癌 療情報 ン}

• NCI ^{米国国立癌研究 ュ 2008年9 4日}

– http://www.cancerit.jp/457.html

• 18 TCGA ^{参 施設 機関 研究者 複数}

解析技術 得 多様

– ^{遺伝子変異 知 DNA塩基配列 変化}

– ^{数変異 染色体転 知 染色体 大規模}

変化

– ^{遺伝子発現 知 遺伝子 ン 質 化}

学 変え あ 癌 概念

TCGA ^{関 他 情報}

• Mapping the Cancer Genome; March 2007;

Scientific American Magazine; by Francis S.

Collins and Anna D. Barker

細胞

ン ン 例

• Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al.

Recurring mutations found by

sequencing an acute myeloid

leukemia genome. N Engl J Med.

2009 Sep 10;361(11):1058-66.

• ^{急性骨髄性白血病 AML 患者}

骨髄細胞

– AML-M1

– ^{化学療法 寛解}

• ^{細胞遺伝学的 常}

–

患者 骨髄像

See also Ley TJ, Mardis ER, Ding L, et al. DNA sequencing of a cytogenetically

配列： 解析？

• Lee W, Yue P, Zhang Z. Analytical methods for inferring

functional effects of single base pair substitutions in human

cancers. Hum Genet. 2009 Oct;126(4):481-98.

慢性骨髄性白血病 _CML

• ^{多能性造血幹細胞 腫瘍化}

– →^{主 顆粒球 逆性 無制限}

増殖

• ^{Ph 染色体}

– ^{疾患特異的 染色体異常}

• ^{発症 ：人口 10 万人当 年}

間 約 ₁

– 30 ^{50 多い}

• ^{慢性期 数年} → ^移行期 → ^急

性期 _→ 死 転帰

–

症状：

• ^{極 疲労感}

• ^{原因 明 体 減}

• ^寝汗

• ^発熱

• ^{左側肋骨 疼痛}

膨満感

Info 子標的薬

CML ^発症機序

• 9 ^{番染色体 22 番染色体 相互転}

– t(9;22)(q34;q11)

• ^{融合 キ 遺伝子 BCR-ABL 遺伝子 形成}

– 9 ^{番染色体 ABL 遺伝子 22 番染色体 BCR 遺伝}

子

– ^{キ 遺伝子 短 22 番染色体 形成}

• ^{遺伝子 ン 質 ンキ}

活性 常

• ^{細胞増殖 形質転換 抑制 わ}

様々 細胞内 伝 活性化

岸本裕 慢性骨髄性白血病 最新治療

http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/

染色体 キ ン 質

CML ^治療

• ^{化学療法：生存期間 延長 困}

• ^{ン ン} α IFNα ^{： 部 生存期間 延長}

• ^{： ンキ ATP 結合部位 構}

造 合わせ 子 ン 物質 誘 体

– BCR-ABL ^{蛋白質 ンキ ATP 結合部位}

競合的 結合

– ^{結果 基質 ン酸化 伝 阻}

害

岸本裕 慢性骨髄性白血病 最新治療

http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/

効果：初発慢性期