EFFICACY AND SAFETY INFORMATION

In document Safety and Efficacy of Solitaire Stent Thrombectomy (Page 50-55)

STATISTICAL ANALYSIS PLAN FOR THE

8. EFFICACY AND SAFETY INFORMATION

There are 7 outcomes that will be summarized using the integrated data from the 4 studies in the primary and two sensitivity analysis populations described above. The primary outcome is ordinal analysis of the mRS at 90 days. Secondary outcomes are functional independence (mRS

≤ 2 at 90 days), excellent functional outcome (mRS 0-1), the proportion of patients with a reduction in NIHSS between baseline and 21-36 hours of ≥8 points or reaching 0-1, death due to any cause at 90 days, symptomatic intracerebral hemorrhage and parenchymal hematoma.

8.1. Evaluation of the 90-Day mRS Data for EXTEND-IA, ESCAPE, REVASCAT AND SWIFT PRIME

The mRS is a well-accepted and defined scoring system for measuring the degree of disability or dependence in the daily activities of people who have suffered a stroke using a 0-6 multinomial ordinal scale:

0 No symptoms at all

1 No significant disability despite symptoms; able to carry out all usual duties and activities 2 Slight disability; unable to carry out all previous activities, but able to look after own affairs without assistance

3 Moderate disability; requiring some help, but able to walk without assistance

4 Moderately severe disability; unable to walk without assistance and unable to attend to own bodily needs without assistance

5 Severe disability; bedridden, incontinent and requiring constant nursing care and attention 6 Dead

The statistical hypothesis on Rankin shift is that the distribution of mRS in patients randomized to the treatment (Standard of Care plus Embolectomy) will be more favorable than the distribution in the control group (Standard of Care alone). For this purpose, the entire distribution 0 to 6 of mRS values will be considered except that categories 5 and 6 are collapsed into a single group.

The null and alternative hypotheses to be tested appear below:

Ho: πt = πc Ha: πt < πc,

where πt is the central tendency of the mRS distribution at the 90-day follow-up visit in the treatment group, and πc is the corresponding value in the control group, with lower values indicating better outcomes.

A random-effects generalized linear model for independent data by maximum likelihood that allows for subject-specific (conditional) and population-averaged (marginal) inference (PROC GLIMMIX) will also be generated, incorporating predictive factors and stratification variables specified in the randomization as covariates: NIHSS recorded at baseline, age, sex, time to tPA,

EXTEND-IA / ESCAPE / REVASCAT / SWIFT PRIME Studies

ISS and ISE Statistical Analysis Plan November 1, 2015

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occlusion location, time from onset to randomization and baseline ASPECTS score. The SAS code used to conduct the adjusted analysis is presented below.

proc glimmix data=MASTER_001 method=laplace;

class SEX OCC_SITE TPA_YN TREAT_N STUDY;

model MRSD90 = AGE_N SEX NIHSS_BL ASPECTS OCC_SITE TPA_YN TREAT_N SYM_RAND_MIN / dist=multinomial link=cumlogit ddfm=residual solution cl or;

random STUDY STUDY * TREAT_N / solution;

run;

The SAS code used to conduct the unadjusted analysis is presented below.

proc glimmix data=MASTER_001 method=laplace;

class TREAT_N STUDY;

model MRSD90 = TREAT_N / dist=multinomial link=cumlogit ddfm=residual solution cl or;

random STUDY TREAT_N*STUDY / solution;

run;

The number needed to treat (NNT) to achieve an improvement by at least one level in the mRS will be calculated as the average of the algorithmic joint outcome table and the permutation method.

Separate sub-group analyses will be prepared to examine factors that may have influenced the 90-day mRS scores. Factors include: age (<70 years of age vs ≥70 years and <80 years of age vs

≥80 years), sex (male/female), stroke severity (≤15, 16-20, ≥21), site of intracranial vascular occlusion (ICA, M1, M2), presence of tandem cervical carotid occlusion (yes/no), extent of initial early infarct signs (ASPECTS 0-5, 6-8, 9-10), administration of alteplase (yes/no) and time from onset to randomization (<5h, ≥ 5h). Onset to randomization dichotomization at 5h was chosen to approximate the subgroup who could have endovascular treatment commenced within 6h of onset.

8.2. Evaluation of the 90-Day Mortality Data for EXTEND-IA, ESCAPE, REVASCAT AND SWIFT PRIME

The incidence of 90-day mortality will be compared across studies and between the randomized treatment groups.

EXTEND-IA / ESCAPE / REVASCAT / SWIFT PRIME Studies

ISS and ISE Statistical Analysis Plan November 1, 2015

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8.3. Evaluation of Functional Independence at 90-Days for EXTEND-IA, ESCAPE, REVASCAT AND SWIFT PRIME

Functional independence as defined by a modified Rankin Scale (mRS) score ≤ 2 at 90 days will be compared across the studies and between the randomized treatment groups. The SAS code used to conduct the adjusted analysis is presented below.

proc glimmix data=MASTER_001 METHOD=RSPL;

class SEX OCC_SITE TPA_YN TREAT_N STUDY;

model MRSD90=AGE_N SEX NIHSS_BL ASPECTS OCC_SITE TPA_YN SYM_RAND_MIN TREAT_N / DIST=binary ddfm=residual link=logit cl or ODDSRATIO;

random STUDY STUDY*TREAT_N / solution;

run;

The SAS code used to conduct the unadjusted analysis is presented below.

proc glimmix data=MASTER_001 METHOD=RSPL;

class TREAT_N STUDY;

model MRSD90 = TREAT_N / DIST=binary ddfm=residual link=logit cl or ODDSRATIO;

random STUDY STUDY*TREAT_N / solution;

run;

8.4. Evaluation of the Changes from Baseline in NIHSS at 90-Days for EXTEND-IA, ESCAPE, REVASCAT AND SWIFT PRIME

The changes in the NIH Stroke Scale score from baseline to 21 to 36 hours after randomization will be compared among the studies and between the randomized treatment groups. Results will be summarized using descriptive statistics: n, arithmetic mean, standard deviation, median, range (i.e., minimum and maximum values) and compared between the randomized treatment assignments using a mixed model specifying the distribution as continuous with study and study-by-treatment as random effects. Patients with missing data that cannot be resolved will not be included in the tabulation and excluded from the summary statistics.

8.5. Evaluation of the effect of time from onset to reperfusion in the patents who achieved successful endovascular revascularization A limited assessment of time as a predictor of outcome will be conducted in the intervention group. The adjusted probability of independent outcome in the intervention group that achieved mTICI 2b/3 reperfusion will be solved using an hierarchical generalized linear model with study as a grouping variable and onset-to-reperfusion time. Probabilities will be graphed as a function of time with the probability of independent outcome regressed against time using simple linear regression to produce an estimate of effect size for delay to treatment.

10  Stroke 日本語版 Vol. 11, No. 2

   

背景および目的 : 虚血性脳卒中の血管内治療を支持する 最新の無作為化試験は,主にステントリトリーバーを使 用したものである。そこで,前方循環系虚血性脳卒中で Solitaire デバイスによるステント血栓除去術の有効性と 安全性を調査するためデータを統合した。 

   

方法 : 既存のメタ解析( SEER Collaboration )[ Solitaire  FR  With  the  Intention  for  Thrombectomy  as  Primary  Endovascular  Treatment( SWIFT  PRIME ),

Endovascular  Treatment  for  Small  Core  and  Anterior  Circulation  Proximal  Occlusion  With  Emphasis  on  Minimizing  CT  to  Recanalization  Times( ESCAPE ),

Extending  the  Time  for  Thrombolysis  in  Emergency  Neurological  Deficits̶Intra- Arterial( EXTEND- IA ),

Randomized  Trial  of  Revascularization  With  Solitaire  FR  Device  Versus  Best  Medical  Therapy  in  the  Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation  Large  Vessel  Occlusion  Presenting  Within  Eight  Hours  of Symptom Onset( REVASCAT )]で,Solitaire のみま たは Solitaire を主なデバイスとして使用した試験から患 者レベルのデータを集積した。主要評価項目は 90 日目の 改変 mRS の順序解析とした。主要解析では 4 試験の患者

全員を対象とし,( 1 )最初に Solitaire デバイスを使用し なかった患者を除く感度分析と,( 2 )Solitaire のみを使 用した 3 試験( ESCAPE を除く)の感度分析を実施した。

副次評価項目は身体機能の自立性( mRS 0 〜 2 ),症候性 脳内出血,死亡率とした。 

   

結果 : 主要解析は 787 例の患者を対象とした。401 例が血 管内血栓除去術,386 例が標準的治療に割り付けられた患 者で,82.6%が静脈内血栓溶解療法を行った。mRS 改善 の共通オッズ比は 2.7(2.0 〜 3.5)であり,年齢,性別,ベー スラインの脳卒中重症度,CT 変化の程度,閉塞部位,ア ルテプラーゼの先行投与による効果の不均一性はみられ なかった。機能障害の減少に必要な治療患者数は 2.5,自 立の転帰を達成した患者を 1 人増やすために必要な治療 患 者 数 は 4.25( 3.29 〜 5.99 )で あ っ た。Solitaire デ バ イ スで治療した患者の再開通率は 77%であった。治療群に よる症候性脳内出血率および全死亡率の差は認められな かった。 

   

結論 : 大血管性虚血性脳卒中に対する Solitaire による血 栓除去術は,機能障害の大幅な減少につながる,安全で 非常に有効な治療法であった。既存のサブグループすべ てにおいて,利益は一貫していた。 

       Solitaire によるステント血栓除去術の安全性および有効性 

 ―無作為化試験の個人患者データのメタ解析 

Safety and Efficacy of Solitaire Stent Thrombectomy

Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomized Trials

Bruce C.V. Campbell, MBBS, PhD 1 ; Michael D. Hill, MD, MSc 2 ; Marta Rubiera, MD 3 ;

Bijoy K. Menon, MD, MSc 2 ; Andrew Demchuk, MD 2 ; Geoffrey A. Donnan, MD 4 ; Daniel Roy, MD 5 ; John Thornton, MD 6 ; Laura Dorado, MD, PhD 7 ; Alain Bonafe, MD 8 ; Elad I. Levy, MD 9 ;

Hans-Christoph Diener, MD, PhD 10 ; María Hernández-Pérez, MD 7 ; Vitor Mendes Pereira, MD 11 ; Jordi Blasco, MD 12 ; Helena Quesada, MD 13 ; Jeremy Rempel, MD 14 ; Reza Jahan, MD 15 ;

Stephen M. Davis, MD 1 ; Bruce C. Stouch, PhD 16 ; Peter J. Mitchell, MBBS 17 ; Tudor G. Jovin, MD 18 ; Jeffrey L. Saver, MD 19 ; Mayank Goyal, MD 20

1 Department of Medicine and Neurology, Melbourne Brain Centre at the Royal Melbourne Hospital, University of Melbourne, Parkville, Australia; 2 Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Foothills Hospital, Calgary AB, Canada; 3 Neurology Department, Hospital Vall d ’ Hebron, Barcelona, Spain; 4 The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, University of Melbourne, Parkville, Australia; 5 Department of Radiology, CHUM-Hopital Notre Dame, University of Montreal, Montreal, Canada; 6 Department of Radiology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; 7 Department of Neuroscience, Hospital Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain; 8 Department of Neuroradiology, Hôpital Gui-de Chauliac, Montpellier, France; 9 Department of Neurosurgery, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York; 10 Department of Neurology, University Hospital of University Duisburg–Essen, Essen, Germany; 11 Division of Neuroradiology and Division of Neurosurgery, Departments of Medical Imaging and Surgery, Toronto Western Hospital, University Health Network, University of Toronto, Toronto, Canada; 12 Department of Radiology, Hospital Clínic, Barcelona, Spain; 13 Department of Neurology, Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spain; 14 Department of Radiology, University of Alberta, Edmonton, Canada; 15 Division of Interventional Neuroradiology, Department of Radiology and Neurosurgery, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA); 16 Department of Biostatistics and Clinical Epidemiology, The Philadelphia College of Osteopathic Medicine, PA; 17 Department of Radiology, Royal Melbourne Hospital, University of Melbourne, Parkville, Australia; 18 Stroke Institute, Department of Neurology, University of Pittsburgh Medical Center; 19 Department of Neurology and Comprehensive Stroke Center, David Geffen School of Medicine at the University of California, Los Angeles; and 20 Department of Radiology, University of Calgary, Foothills Hospital, Calgary AB, Canada

Full Article

Stroke . 2016; 47: 798-806. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.012360.

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  Solitaire によるステント血栓除去術の安全性および有効性 11

 大血管の閉塞による虚血性脳卒中の管理は,ステント 型血栓回収デバイス(ステントリトリーバー)を使用し 良好な成績を得た 5 つの無作為化試験の発表によって一 変した  1-5 。これらの試験をもとに,内頸動脈および中大 脳動脈の閉塞による大血管性虚血性脳卒中患者に関する 最高レベルのガイドライン推奨が米国  6 ,欧州  7 ,カナ ダ  8 で作成され,虚血性脳卒中の発症から 6 時間以内の 機械的ステント血栓除去術は有効とされた。 

 各試験自体は問題なく,各試験のサブグループに大き な不均一性は認められないが,サブグループ効果の検出 力が弱く,効果量の評価精度も低かった。また,試験で 使用されたデバイスおよび手術法も異なっていた。要約 試験データを使用した,試験レベルのメタ解析がいくつ か発表されている  9-11 。しかし,患者個人のデータをプー ルするメタ解析は,静脈内血栓溶解療法で実施された解 析と同様,検出力を高め,精度を改善し,正確なサブグ ループの調査を可能にする  12 。 

 今回,以上の未解決の問題に対応するため,各患者デー タを統合することで同意に至った。多様なデバイスを使 用した治療の多角的側面が明らかにされる解析は,全 5 試験のデータで実行しており,本論とは別に報告した。

本報告では,特に主要な試験で最も使用されているデバ イスの Solitaire ステントリトリーバー( Medtronic,ア イルランド,ダブリン)で治療した患者で,その治療効 果を検討する。 

  方 法 

 特に Solitaire デバイスについて解析を報告するため,

以下の選択基準に一致する試験を主要解析の対象とし た。( 1 )血管内治療すべてまたはその大部分で Solitaire デバイスを最初に使用した血栓除去術+最適な薬物治 療と,最適な薬物治療のみを比較した無作為化試験であ る,( 2 )試験開始前に画像検査で大血管の閉塞を確認し ている。上記の基準を満たし主要解析の対象となった 4 試験( SEER Collaboration )は,Solitaire FR With the  Intention  for  Thrombectomy  as  Primary  Endovascular  Treatment(SWIFT PRIME),Endovascular Treatment  for  Small  Core  and  Anterior  Circulation  Proximal  Occlusion  With  Emphasis  on  Minimizing  CT  to  Recanalization Times( ESCAPE ),Extending the Time  for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits̶ Intra- Arterial( EXTEND- IA ), Randomized  Trial  of  Revascularization  With  Solitaire  FR  Device  Versus  Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke  Due  to  Anterior  Circulation  Large  Vessel  Occlusion 

Presenting  Within  Eight  Hours  of  Symptom  Onset

( REVASCAT ) で あ っ た。Multicenter Randomized  Clinical  Trial  of  Endovascular  Treatment  for  Acute  Ischemic Stroke in the Netherlands( MR CLEAN ) 試 験は,Solitaire デバイスが少数の血管内治療でしか使 われなかったため除外した( 本論とは別に報告した,

Solitaire デバイス中心ではない大規模解析には含まれて いる)。 

 各試験のデータは第三者の統計センターで照合し,そ こで事前に設定した統計解析計画(オンラインデータ補 遺に記載)に沿って解析が実行された。試験の特徴の共 通点と相違点はオンラインデータ補遺 表 I に要約する。

4 試験の登録患者はすべて主要解析の対象とした。また,

( 1 )実際に Solitaire を最初に使用したか,Solitaire の 使用を予定していた血管内治療群の患者で,まだアクセ ス可能な標的血栓が残存する患者( Solitaire intention-to-treat 解析)と,( 2 )血管内治療群すべてに Solitaire を 使 用 し た 3 試 験( SWIFT PRIME,EXTEND-IA,

REVASCAT )の患者で,感度分析を実施した。主要評 価項目は 90 日目の改変 mRS で評価した機能障害度とし た。 

 事前に設定したサブグループ解析は,年齢( 70 歳未 満 vs. 70 歳 以 上 80 歳 未 満 vs. 80 歳 以 上 ), 性 別( 男 性/女性),脳卒中重症度( NIHSS ≦ 15,16 〜 20,≧

21 ),頭蓋内血管閉塞部位(内頸動脈,中大脳動脈 M1 および M2),頸部頸動脈閉塞の tandem lesion の有無(あ り/なし),初期の虚血性変化の程度[ Alberta Stroke  Program Early CT Score(ASPECTS)0 〜 5,6 〜 8,

9 〜 10 ],アルテプラーゼの投与(あり/なし),発症か ら無作為割付けまでの時間( 5 時間未満および 5 時間以 上)であった。発症後 6 時間以内に血管内治療を開始す ることができたサブグループをまとめるため,発症から 無作為割付けまでの区切りは 5 時間とした。  また,脳 卒中発症後 3 時間以内(FDA のアルテプラーゼ添付文書 通り)にアルテプラーゼを投与した患者を検討した。 

 事前に設定した有効性の副次評価項目は,90 日目の 機能的自立の転帰( mRS 0 〜 2 ),24 時間での主要神経 症状の早期回復( NIHSS がベースラインから 8 点以上 低下または NIHSS が 0 〜 1 ),血管内治療終了時の再開 通率[改変 Treatment in Cerebral Ischemia( mTICI )分 類で 50%を超える閉塞動脈支配領域で血流が回復した ことを表す 2b/3 に該当]とした。この解析のため,閉 塞動脈支配領域の 50 〜 99%の血流回復を 2b に区分す る mTICI 分類をすべての試験が使用したことになるよ う,ESCAPE 患者の再開通成績を再分類した  13 。 

 安全性の評価項目は,症候性脳内出血(原試験の定義

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